血液科AKI患者抗生素选择策略

血液科急性肾损伤(AKI)患者抗G+菌药物选择策略

内容血液科患者AKI发生率高，显著影响治疗转归AKI及潜在AKI患者应避免选用有肾毒性抗生素利奈唑胺肾脏安全性更优AKI(AcuteKidneyInjury)：急性肾损伤AKI的定义AKI（急性肾损伤）是指肾脏功能的突然降低，出现以下任意一种情况均可定义为AKI（未分级）：在48小时内，SCr增加0.3mg/dl（26.5mol/l）以上7天内SCr增加至1.5倍基础值或以上6小时内尿量<0.5ml/kg/hKDIGOClinicalPracticeGuidelinesforAcuteKidneyInjury.KidneyInternationalSupplements.2012,2.SCr(serumcreatinine)：血清肌酐KDIGO(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)：改善全球肾脏病预后组织2012年KDIGO发布了最新的、全球统一的AKI定义AKI的分期标准2012年KDIGO发布的AKI分期标准分期

SCr

尿量１1.5-1.9倍基础值或增加≥0.3mg/dl(26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,持续6-12小时22.0-2.9倍基础值<0.5ml/kg/h,持续时间≥12小时33倍基础值或增加≥4.0mg/dl(353.6μmol/l)或开始进行肾替代治疗（RRT）或年龄<18岁患者eGFR下降<35ml/min/1.73m2<0.3ml/kg/h,持续≥24小时或无尿≥12小时SCr(serumcreatinine)：血清肌酐KDIGO(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)：改善全球肾脏病预后组织KDIGOClinicalPracticeGuidelinesforAcuteKidneyInjury.KidneyInternationalSupplements.2012,2.血液科患者AKI发生率高1CanetE,etal.PLoSOne.2013;8(2)e55870.血液肿瘤类型AKI发生率非霍奇金淋巴瘤67.3%（72/107）急性髓细胞白血病69.0%（40/58）急性淋巴细胞白血病73.9%（17/23）霍奇金淋巴瘤66.7%（8/12）合计68.5%（137/200）研究纳入200例新诊断高危血液恶性肿瘤患者，包括非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病以及霍奇金淋巴瘤患者，根据RIFLE诊断标准，共137例（68.5%）例患者发生AKI。血液科患者AKI发生率高2发生率：27.5%白血病136%高危骨髓增生异常综合征268.5%高危血液恶性肿瘤321-100%HSCT3-61Christiansen,etalEurJInternMed.2011;22(4):399-406.2LahotiA,etalCancer.2010;116(17):4063-4068.3G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-714.HingoraniSR,etal.KidneyInt.2005;67(1):272-277.5.ParikhCR,etal.KidneyInt.2002;62(2):566-573.6.KogonA,etal.SeminNephrol.2010;30(6):615-626.发生率移植类型92%异基因HSCT4100%HSCT530-70%异基因HSCT669%骨髓抑制的异基因HSCT740%非骨髓抑制的异基因HSCT7HSCT(HematopoieticStemCellTransplant)：造血干细胞移植GVHD患者AKI发生率为47.3%参数AKI发生率(%)未发生AKI(%)P骨髓移植类型异体移植42.157.9自体移植22.177.9＜0.001年龄＞16岁54.245.8＜0.001败血症27.272.50.06GVHD47.352.7＜0.001静脉阻塞性疾病33.366.70.54溶血性尿毒症1000＜0.001SaddadiF,etal.IranJKidneyDis.2010;4(1):20-6.研究纳入378例骨髓移植患者，其中142例(37.6)患者在移植后（中位时间18天）发生急性肾损伤(AKI)，评估骨髓移植患者AKI的发生率、发病风险以及死亡率。结果显示，异体骨髓移植、年龄＞16岁及预防性使用环孢素是骨髓移植患者AKI发生的危险因素。GVHD患者AKI发生率为47.3%。AKI定义为移植后180天内血清肌酐较基线倍增AKI影响肿瘤患者预后CampbellGA,etal.AdvChronicKidneyDis.2014Jan;21(1):64-71.AaproM,Launay-VacherV.CancerTreatRev.2012May;38(3):235-40.

无论是接近毒性剂量还是剂量不足，都可能会产生不良反应，因此应严密监测肾功能，尽可能使用肾毒性低或者无肾毒性的药物1。增加药物暴露量肾功能降低(肾小球滤过率,mL/min)肾小球滤过率降低，药物暴露量增加。肾脏清除率降低会导致药物蓄积增加，肾毒性发生率升高2部分抗肿瘤药物及其代谢产物经肾脏排泄，当患者合并AKI时，药代动力学改变，易发生肾毒性1AKI患者在接受透析治疗时，可能会导致抗肿瘤药物浓度低于药物有效阈浓度，不能有效控制病情1AKI影响血液恶性肿瘤患者治疗与转归

CampbellGA,etal.AdvChronicKidneyDis.2014Jan;21(1):64-71.1AKI非AKIP值完全缓解率39.4%68.3%＜0.011死亡率47.4%30.2%＜0.011与非AKI患者相比，AKI患者住院时间增加100%AKI患者与非AKI患者相比：10d

VS5d;P＜0.001)2与非AKI患者相比，AKI患者住院费用增加106%AKI患者与非AKI患者相比：$82,835VS

$40,164;P＜0.001)2高危血液恶性肿瘤患者1研究1：由法国圣路易斯大学医院进行的一项前瞻性观察研究，纳入2007年11月1日-2010年10月31日期间新诊断为高危血液系统恶性肿瘤的患者200例，比较有AKI患者和未发生AKI患者的缓解情况。研究发现未发生AKI的患者完全缓解率显著高于AKI患者。研究2：前瞻性收集2006年入住德州大学安德森癌症中心的3558例患者资料，进行超过3个月的横断面分析，探讨AKI对患者转归的影响。CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.SalahudeenAK,etal.

ClinJAmSocNephrol.2013Mar;8(3):347-54.AKI影响血液恶性肿瘤患者转归

2化疗未完全缓解患者合并AKI后预期生存率显著下降LahotiA,etal.Cancer.2010Sep1;116(17):4063-8.研究纳入1999-2007年537例AML或HR-MDS诱导化疗的患者进行分析，明确住院患者AKI的发生情况以及对患者治疗效果的影响。研究利用Logistic回归分析确认AKI的预测因子，并利用Kaplan-Meier分层法评估患者8周死亡率，AKI的诊断应用RIFLE标准,Scr较基线增加＞50%为危险，>100%为损伤，>

200%为衰竭或需要透析。研究结果显示，36%的患者发生了AKI，危险、损伤、衰竭、未发生AKI的患者8周死亡率分别为13.6%,19.6%,,61.7%和3.8%,化疗未完全缓解患者合并AKI后预期生存率显著下降。周生存率RIFLE无AKI危险损伤衰竭总数85342644死亡率11%32%38%84%P＜0.0018周化疗未完全缓解患者化疗完全缓解患者周RIFLE无AKI危险损伤衰竭总数260472516死亡率1%0%0%0%8周P=0.166AML：AcuteMyeloidLeukemia，急性髓细胞性白血病；HR-MDS：High-riskMyelodysplasticSyndrome，高危型骨髓增生异常综合征1CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.2CampbellGA,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-71.血液科患者AKI的常见原因肾毒性药物吉西他滨顺铂甲氨蝶呤贝伐单抗α-干扰素异环磷酰胺造影剂研究纳入200例新诊断高危血液恶性肿瘤患者，根据RIFLE诊断标准，共137例（68.5%）例患者发生AKI，前五位病因包括低灌注（48.2%）、肿瘤溶解综合征（43.8%）、急性肾小管坏死（28.5%）、肾毒性药物（20.4%）、嗜血淋巴组织细胞瘤病（14.6%）。癌症患者AKI病因2AKI原因N（%）低灌注66（48.2%）肿瘤溶解综合征60（43.8%）急性肾小管坏死39（28.5%）肾毒性药物28（20.4%）嗜血淋巴组织细胞瘤病20（14.6%）血液科患者AKI常见五类原因1药物肾毒性是肾损伤住院患者发病的常见原因14/175/17约20%的肾损伤是药源性的，老年患者中药物肾毒性高达66%众多研究已经证实，以下药物具有肾毒性，可能会加重肾损伤利尿剂免疫抑制剂（环孢素、他克莫司）抗肿瘤药物（丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、博莱霉素、顺铂、奈达铂、链脲菌素、光神霉素、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等）抗生素：氨基糖甙类抗生素、多粘菌素、糖肽类药抗真菌药物（两性霉素B）甘露醇右旋糖酐、羟乙基淀粉KDIGO-AKI-Suppl-Appendices-A-F_March2012引起AKI的常见化疗药物顺铂：主要的不良反应是肾毒性。主要表现为肾小管功能损害和非少尿型急性肾衰竭。顺铂并发的AKI呈剂量依赖性。25%～42%的患者在首次使用顺铂后可发生轻度可逆性肾功能减退，随着顺铂的反复应用，肾衰竭的发生率呈上升趋势，程度也愈严重，甚至出现不可逆肾衰竭。环磷酰胺和异环磷酰胺：环磷酰胺和异环磷酰胺主要不良反应为水排泄减少引起的一过性稀释性低钠血症、出血性膀胱炎和慢性膀胱纤维化，大剂量环磷酰胺通过使入球小动脉收缩，影响GFR或结晶堵塞远端肾单位，造成肾内梗阻，引发AKI。甲氨蝶呤：大剂量甲氨蝶呤目前被用于治疗一些恶性肿瘤如淋巴瘤。肾毒性是大剂量(1～12g/m2)治疗的一个并发症，但其很少发生于一般剂量的长期治疗。培美曲塞：主要通过肾脏排泄，大剂量应用时可出现可逆性的AKI江薇,庄守纲.中华肾脏病杂志.2013.9(7):547-549.引起AKI的常见化疗药物环孢素毒性是HSCT患者发生AKI的危险因素环孢素毒性显著增加AKI风险SaddadiF,etal.IranJKidneyDis.2010;4(1):20-6.因素RR(95%CI)P值所有患者环孢素毒性5.988(3.952-9.091)<0.001年龄2.058(1.385-3.058)<0.001异基因移植患者环孢素毒性6.173(4.032-9.434)<0.001年龄1.938(1.300-2.882)0.001一项前瞻性研究，伊朗德黑兰医院纳入2000年10月-2002年1月期间的378例骨髓移植患者，其中142例(37.6%)患者在移植后(中位时间18天)发生急性肾损伤(AKI)，评估骨髓移植患者AKI的发生率、发病风险以及死亡率。结果显示，年龄(RR，2.058；95%CI：1.385-3.058)和环孢素毒性(RR，5.988；95%CI：3.952-9.091)都是AKI发生的独立危险因素。万古霉素治疗时，发生AKI的患者中有90.5%合并使用肾毒性药物45.7%54.3%90.5%合并使用环孢素和/或两性霉素BGhehiMT,etal.IntJHematolOncolStemCellRes.2013;7(4):1-9.2012年12月-2013年4月在成人(>15岁)血液肿瘤及干细胞移植研究中心/德黑兰大学科研中心(Shariati医院)进行的一项前瞻性研究，评估万古霉素在HSCT患者中的药代动力学。研究纳入46例接受万古霉素治疗的成人HSCT患者，其中21例患者在万古霉素治疗期间发生AKI，其中19例患者(占90.5%)合并使用肾毒性药物环孢素与万古霉素合并使用时可能加重肾损伤可能加重肾功能不全的药物抗生素：环丙沙星庆大霉素妥布霉素甲氧苄啶+磺胺甲噁唑万古霉素Sandimmune®prescribinginformation,approvedbyFDA,March2015.环孢素肾毒性的发生机制BobadillaNA,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2007;293(1):F2-9.使用万古霉素是AKI的显著独立危险因素变量单变量分析多变量分析POR95%CIP机械换气<0.001163-75<0.001血管加压剂<0.0014.91.3-190.021静脉注射利尿剂<0.0013.01.8-4.8<0.001万古霉素<0.0012.31.4-3.90.002两性霉素B<0.0012.71.6-4.4<0.001研究纳入1999-2007年537例AML或HR-MDS诱导化疗的患者进行分析，明确住院患者AKI的发生情况以及对患者治疗效果的影响。研究利用Logistic回归分析确认AKI的预测因子，结果证实，无论是单变量分析，还是多变量分析，使用万古霉素是AKI的显著独立危险因素。LahotiA,etal.Cancer.2010Sep1;116(17):4063-8.Meta分析：合并使用肾毒性药物使万古霉素相关肾毒性事件发生风险显著增加合并VS未合并肾毒性药物的万古霉素相关肾毒性事件发生情况的比较研究或研究亚组合并使用肾毒性药物事件数总例数未合并使用肾毒性药物事件数总例数权重M-H随机效应模型比值比（95%CI）M-H随机效应模型比值比（95%CI）合并使用肾毒性药物未合并使用肾毒性药物一项meta分析，纳入了15项观察万古霉素相关肾毒性事件的临床研究，其中8项研究观察了合并VS未合并使用肾毒性药物的万古霉素相关肾毒性事件发生情况，结果证实，合并使用肾毒性药物的患者发生万古霉素相关性肾毒性事件风险是未合并使用肾毒性药物的3.3倍（OR=3.30,95%CI：1.30-8.39，P=0.01）。vanHalSJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(2):734-44.内容血液科患者AKI发生率高，显著影响治疗转归AKI及潜在AKI患者应避免选用有肾毒性抗生素利奈唑胺肾脏安全性更优AKI(AcuteKidneyInjury)：急性肾损伤AKI的预防和治疗原则KDIGOClinicalPracticeGuidelinesforAcuteKidneyInjury.KidneyInternationalSupplements.2012,2.尽可能停用所有肾毒性药物保证容量及灌注压考虑血流动力学监测避免血糖过高监测SCr及尿量尽量避免使用造影剂有创的诊断流程无创的诊断流程调整药物剂量考虑收入ICU治疗考虑RRT尽可能避免锁骨下静脉置管AKI分期高危123KDIGO：根据严重程度分级及对AKI患者进行诊治引起肾脏损害的常见化疗药物陈楠等,肿瘤化疗药物与肾脏损害.临床内科杂志.

2003;20(4):171-173.ShiraliAC,etal.AdvChronicKidneyDis.2014Jan;21(1):56-63.化疗药物相关肾小球疾病化疗相关肾损伤的分类化疗药物相关肾损伤肾血管肾小球肾小管间质药物导致AKI举例PerazellaMA.ClinJAmSocNephrol.2012;7:1713–1721.ShiraliAC,etal.AdvChronicKidneyDis.2014Jan;21(1):56-63.化疗、免疫和抗生素类用药可改变度低不可替换类化疗药：铂类药物，Vp16/Vm26，蒽环类，烷化剂等免疫抑制剂：环孢素/Fk506抗病毒药：阿昔洛韦，磷钾酸钠，更昔洛韦抗PCP药物：SMZco可替换抗G+药物：万古霉素-

利奈唑胺抗真菌药物：二性霉素B，三唑类-

棘白菌素血液科患者应避免AKI影响患者治疗效果血液患者如何避免AKI(基础疾病与化疗、免疫用药可改变度低)：通常来说，可通过确保患者充足水化或不合并使用肾毒性药物来避免或减少肾毒性。1使用利奈唑胺或达托霉素(而非万古霉素)可能减少血液科患者AKI的发生。2发生AKI时：肾脏功能应该密切监视3如果可能应该考虑低肾毒性或者无肾毒性药物

4AnushreeC.ShiraliandMarkA.PerazellaChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp56-63LahotiAetal.Cancer.2010Sep1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.AaproM,etal.CancerTreatRev.2012;38(3):235-240.Launay-Vacheretal.CritRevOncologyHematol.2009;70(2):124-133.利奈唑胺药物相互作用较少，与其他药物联合不增加肾毒性其它药物利奈唑胺万古霉素替考拉宁有肾毒性和耳毒性药物；氨基糖苷类抗生素：阿米卡星、妥布霉素、丁胺卡那、庆大霉素等可联合使用可加重肾功能的损害应避免联合使用合用可导致毒性增加有肾毒性的药物：如两性霉素B、环孢菌素等可联合使用可引起或加重肾功能损害应避免联合使用合用可导致毒性增加含铂的抗肿瘤药物：顺氯氨铂等可联合使用应避免联合使用----全身麻醉药：硫喷妥钠等可联合使用同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药----1、利奈唑胺产品说明书。2、万古霉素产品说明书。3、

替考拉宁说明书1、利奈唑胺产品说明书。2、万古霉素产品说明书。3、

替考拉宁说明书内容血液科患者AKI发生率高，显著影响治疗转归AKI及潜在AKI患者应避免选用有肾毒性抗生素利奈唑胺肾脏安全性更优AKI(AcuteKidneyInjury)：急性肾损伤利奈唑胺肾脏安全性突出利奈唑胺在体内代谢为肾(35%)与非肾脏清除(65%)双通道排泄1.有研究证明：利奈唑胺在肾功能不全时的主要PK(药代动力学)参数没有明显变化2研究纳入24位成年人，分为4组，1组：健康志愿者，无肾功能损害(CLCR＞80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者(CLCR40-80ml/min)，组3：重度肾损害的非透析患者(CLCR10-39ml/min)，4组：维持血液透析的终末期肾病。均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况结果显示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在肾功能减退患者中没有变化；CLR

(肾排泄途径)减少，但

CLNR(非肾排泄途径)增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量1.

Zyvox®

prescribinginformation,approvedbyFDA,June2015.2.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.利奈唑胺肾脏安全性优于万古霉素ZEPHyR研究：Ⅳ期、双盲、随机、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的疗效及安全性。共入选156个研究中心，入选1225例患者，448例确诊MRSA肺炎，其中339例患者符合条件纳入首要分析WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.n=224n=224n=43/587n=22/597意向治疗人群中肾衰竭/肾损害/氮质血症发生率改良的意向治疗人群中肾毒性发生率