血液科真菌基于危险分层的治疗策略

血液病/造血干细胞移植侵袭性真菌感染基于危险分层的治疗策略血液病/造血干细胞移植真菌感染流行病学真菌感染的危险分层CAESAR数据解读分层精确危险分层对治疗策略选择的影响提纲真菌感染流行病学

化疗/放疗-组织粘膜损伤

中心静脉置管骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持续时间造血干细胞移植： GVHD预防和治疗：免疫抑制药物

免疫重建血液病/造血干细胞移植真菌感染流行病学诊断困难临床症状/影像学：非特异性

病原体：定植/致病菌；培养/药敏试验创伤性检查（穿刺/活检）治疗抗真菌药物治疗疗效、副作用、费用IFD诊治难点诊断低估：25%真菌感染未获得诊断Haematologica2006;91:986-989对327患者进行了尸检尸检诊断的侵袭性真菌感染死前IFD获得诊断25.2%患者死后I获诊断Chamilos

等对血液恶性肿瘤患者进行了尸检，25%患者接受异基因造血干细胞移植。其中1/3患者诊断为不同类型侵袭性真菌感染。约有1/4尸检为侵袭性真菌感，生前未获得IFD诊断IFD临床预后不良ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73PATHAllianceRegistry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%Salmeron

(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos

(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier

(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080100死亡率%来自不同研究异基因造血干细胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%ClinicalInfectiousDiseases2010;50:1091–110ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66

JournalofHospitalInfection(2002)51:288-296ClinicalInfectiousDiseases2006;42:955–63ClinicalInfectiousDiseases2007;44:531–40ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73Haematologica2012;97(9):1357-1363.IFD临床预后不良真菌感染危险分层血液病IFD发生率：疾病因素Haematologica2006;91:1068-1075

SEIFEM-2004研究：IFI发生率影响IFD发生的危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病恶性血液病allo-HSCT与基础疾病相关的因素其他环境因素先天免疫状态气候房屋装修居住条件吸烟或大麻污染的食物或香料宠物、盆栽植物及园艺住院期间无HEPA过滤空气糖尿病铁过剩创伤、烧伤肾功能损伤代谢性酸中毒既往有呼吸系统疾病中性粒细胞减少癌症进展GVHD化疗激素T细胞抑制剂Toll样受体多态性C型凝集素受体多态性甘露糖结合凝集素多态性血纤维蛋白溶酶原多态性其他多态性？急性白血病患者中发生IFI高危人群AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病>6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC≥30000/μL；免疫分型白血病状态达CR可能性低中性粒细胞减少ANC<500/uL，持续≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏难治/复发、初发诱导慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染既往曲霉病±气道曲霉菌定植器官功能障碍预处理期间病原真菌暴露治疗后ANC<100/uL

，持续>10天年龄>65岁(AML)、>35岁(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869移植患者真菌感染高危因素BoneMarrowTransplantation(2011)46,165-173ECIL-5：移植患者IFD危险分级定性描述Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL5

-

2015UpdateECIL5对于Allo-HSCT患者危险因素分级的新定义（GITMO）BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088+IFD风险危险等级定义的标准移植后早期（0-40天）高危移植时急性白血病活动期（AII）脐带血（CB）移植（AII）任何移植类型后急性GVHDIII-IV级（AII）HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合>=1条附加危险因素：BIII

i）急性GVHDII级；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感染；v）粒缺延长（PMN<500/uL,>3周）；vi）铁过载任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD（AIII）中危不包含高危患者的其他患者（BIII）低危在这个阶段没有患者被认为是IFD的低危患者移植后晚期（41-100天）任何移植类型后急性GVHDIII-IV级（AII）HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合>=1条以下附加危险因素：BIII

i）急性GVHDII级；ii）激素>=2mg/kg/天，

至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感

染；v）粒缺延长（PMN<500/uL,>1周）；vi）

铁过载任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD（AIII）不包含高危患者的其他患者（BIII）在这个阶段无患者被认为是IFD低危患者移植后极晚期（>100天）持续或晚发急性GVHDIII-IV级（AII）任何移植类型后持续或晚发难治性/激素依赖型急性GVHD（AII）HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR）移植后持续或晚发急性GVHDII级（BIII）先前的急性GVHD转化为严重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制药物状态下可控慢性GVHD或“新发”慢性GVHD（BIII）未出现任何GVHD症状且未使用激素血液科IFD高危因素归纳基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视；各种分层方法存在差异危险分层因素复杂多样，对应临床真菌感染发生率差异不同，无法精确分层血液病/移植患者真菌感染危险评估的量化分层？侵袭性霉菌感染危险分层：定量评分PLoSOne2013Sep26;8(9):e755312013年意大利单中心研究：定量探索血液病患者发生IMD的风险预测模型：第1阶段（2005-2008年）：入选840名恶性血液病患者，基于既往文献，入选17个IMD流行病学和治疗相关危险因素。通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关独立危险因素的加权风险评分，在第2阶段进行前瞻性验证。第一步：入选的17个指标及定义第二步：单因素分析—IMD危险因素（11个）第三步：多因素分析—IMD危险因素（4个）第四步：加权风险评分1.年龄>40岁2.高危职业反复暴露于真菌孢子的职业√3.吸烟烟草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高剂量激素治疗住院前30天内0.5mg/kg/日7.基础疾病AML、MDS或AA√8.疾病状态基础疾病未部分或完全缓解√√39.高风险化疗住院因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗√10.持续中性粒细胞缺乏住院前或化疗后中性粒细胞<500/μL，>10天√√411.淋巴细胞减少或功能受损CD4+计数<50/μL，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗√√212.移植后严重急性GVHD√13.入院时严重慢性GVHD14.住院时严重口腔粘膜炎WHO标准3或4级√15.巨细胞病毒感染16.病房无HEPA过滤√17.入住近期装修病房侵袭性霉菌感染的危险分层：IMD评分既往有IMD病史:加权评分-4疾病状态:加权评分-3持续粒缺:加权评分-4淋巴细胞减少或功能受损:加权评分-2百分比%加权评分建议判断值特异性敏感性<6分患者定义为侵袭性霉菌病低危患者，阴性预测值（NPVs）范围从0.96~0.99侵袭性霉菌感染的危险分层：IMD评分侵袭性真菌感染危险分层：日本评分AnnHematolDOI10.1007/s00277-014-2093-1日本单中心研究：177例复发淋巴瘤挽救性化疗(705疗程)CAESAR研究数据挖掘：中国人群侵袭性真菌感染精确危险分层CAESAR研究：化疗患者真菌感染33.4%发生严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数ANC<500/ml)确诊/拟诊IFI发病率2.1%，危险因素包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，诱导化疗(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化疗总死亡率(1.5%)：确诊IFI11.7%，拟诊IFI8.2%化疗后患者发生严重中性粒细胞减少比例TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR未发表数据IFI风险评分：CAESAR化疗组危险因素系数评分性别2粒缺(ANC<500/mm3)

4粒缺持续时间大于10天2诱导或再诱导化疗6

中心静脉置管2低蛋白血症5IFI病史4CAESAR未发表数据Stepwise模型ROC曲线下面积ROC曲线下面积面积的95％下限面积的95％上限评分0.84520.80830.8822IFI风险评分：CAESAR研究化疗组CAESAR未发表数据训练集数据IFI风险评分：CAESAR研究化疗组验证集数据基于侵袭性真菌感染危险分层的预防策略真菌感染治疗策略BritishJournalofHaematology,153,681–697指南推荐：真菌预防治疗Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL3—2009UpdateECIL5-2013Update（Notpublished）ClinicalPracticeGuidelinefortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaPrimaryProphylaxisofInvasiveFungalDiseasesinAllogeneicStemCellransplantation:RevisedRecommendationsfromaConsensusProcessbyGruppoItalianoTrapiantoMidolloOsseo(GITMO)-2014血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（2010年第三次修订）中国侵袭性真菌感染工作组抗真菌治疗的分层预防BritishJournalofHaematology,153,681–697预防治疗获益最大：10–15%

=强烈推荐预防预防治疗获益：5~10%

=推荐预防预防治疗获益较少：<5%

=不推荐预防简易分层：ECIL－3白血病/移植预防欧洲白血病感染协会（ECIL）一线预防用药方案，推荐如下：患者类型白血病患者（化疗）异体移植（粒缺期）异体移植（移植物抗宿主病）CI：氟康唑(50-400mg/d)BI：两性霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kgbid）AI：氟康唑(400mgqdiv.或po)暂定AI：伏立康唑POBI：序贯伊曲康唑CI：米卡芬净(50mgqdiv)BII：两性霉素B+口服氟康唑CI：IV米卡芬净CI：氟康唑（400mgqdiv.或po）BI：序贯伊曲康唑暂定AI：

伏立康唑POAI：泊沙康唑PO棘白菌素（资料不充分）；两性霉素B+口服氟康唑（资料不充分）BoneMarrowTransplant.2011;46(5):709-18建议分层：移植患者真菌感染预防CAESAR未发表数据预防治疗：CAESAR风险评分的意义预防治疗是否获益？不同riskscore预防治疗临床意义Riskscore0~10*Riskscore11~15**Riskscore>15**评分例数IFI例数/发生率例数IFI例数/发生率例数IFI例数/发生率预防50110(2.0%)2435(2.1%)837(8.4%)未预防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)*P=0.004；**P=0.007CAESAR未发表数据危险积分大于15：高危IFI>10%；预防显著获益（15%）危险积分11~15：中危IFI~5%；预防获益（4.5%）危险积分0~10：低危IFI~2%；预防未明显获益（-1.4%）预防治疗：CAESAR风险评分的意义危险分层和预防治疗基于危险分层的预防策略：低危(IFI<1%)：不预防中危(IFI

1~5%)：可预防（氟康唑）高危(IFI>=5%)：须预防（覆盖曲霉）极高危(IFI>=10%)：需预防（泊沙康唑）基于侵袭性真菌危险评估的经验治疗vs.诊断驱动治疗选择经验性治疗策略对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据经验治疗：持续粒缺伴发热/无需临床依据（影像学）和微生物学依据经验性治疗指广谱抗生素治疗4~7d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3~7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》无发热感染粒缺伴发热临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性实验室检查无阴性治疗策略预防治疗经验性治疗临床实践的标准治疗或普遍应用策略： -CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85%优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于实验室诊断手段（CT或GM/PCR等）存在问题：

-发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细菌或病毒感染、免疫性因素等多种）

-过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加经验性治疗策略诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptivetherapy）：患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）拟诊和未确定IFD诊断驱动治疗策略临床上只存在微生物学证据（GM/PCR或显微镜检查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据诊断驱动治疗：“未确定”类型I1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗临床上存在非特异性影像学表现，但有/或无微生物学证据（GM/PCR等）诊断驱动治疗：“未确定”

类型II1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》

无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗：拟诊IFD患者临床上特异性影像学表现，无微生物学证据1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》

无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性治疗策略预防治疗经验性