ProGRP临床价值课件

胃泌素释放肽前体（ProGRP）肺癌新型标志物，改善肺癌管理

July2013肺癌诊疗现状与挑战肺癌标志物新型标志物ProGRP内容

肺癌-全球性死亡率高的疾病

过去几十年成为最常见的恶性肿瘤

占所有新发恶性肿瘤的12.7%

恶性肿瘤最常见的死亡原因，138万人死于肺癌（占所有死亡人数的18.2%）

多数肺癌发生在发展中国家

(55%)

高致死率(死亡率/发病率=0.86)并且在发达国家和发展中国家差异不大

吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟人群或既往吸烟人群source:-Globocandatabase2008

-Worldsmokingfacts:/internationalsmokingfacts.chtmlestimatedage-standardizedincidencerateper100.000肺癌

肺癌的诊断、分期、鉴别诊断以及监测侵袭性细针穿刺细胞学检查

CT或超声引导下

通过免疫组化的方法检查

支气管镜

检查大的气管和气道异常部位

免疫组化的方法

进行组织活检非侵袭性体格检查和病史，包括吸烟情况实验室检验：

-血液学检查

-肝肾功能评估

-离子水平(钠，钙)

-尿酸，碱性磷酸酶和LDH和肿瘤标志物痰细胞学检查

骨扫描

如果存在骨痛，血钙和碱性磷酸酶升高

影像学检查

-胸片X-ray

-胸部，腹部CT扫描肺癌的组织学分型

不同的分型治疗方案不同非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer）

(NSCLC):~85%小细胞肺癌（Smallcelllungcancer，）

(SCLC):~15-20%?NSCLC80%的肺癌

与吸烟明确相关

早期，局限期NSCLC可通过手术成功切除，中晚期可通过化疗治疗

组织学分类

SCLC和NSCLC的比较

SCLC20-25%肺癌

与吸烟明确相关

肺部神经内分泌病变

快速和侵袭性生长

广泛性坏死和淋巴结转移常见

小的和散在肿瘤病灶，影像学难以f发现

一般只采取化疗和放疗

肿瘤分期:局限期(局限在胸腔）广泛期(扩展到胸腔外)鳞癌

(20%)来源于气道上皮细胞腺癌

(30-40%)来源于分泌粘液的细胞大细胞癌(10-15%)细胞形态较大，圆形，肿瘤超过

2.5–4cm肺癌的组织学分型

SCLC通常分为二种类型/NSCLC的分型逐渐改变source:LancetOncol2011,12,175–80cobas®EGFR突变检测特罗凯®(厄洛替尼)治疗肺癌诊断面临的挑战

NSCLC和SCLC的鉴别诊断非常重要但存在局限性肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断

NSCLC和SCLC通常通过活检进行鉴别诊断，但并非所有的患者均可进行活检

-致死性

-不稳定的临床状况

-非局限性的肿瘤

-错误的活检痰细胞学检查

超过15%错误判断

选择合适的治疗方案肺癌诊断的挑战

诊断方法的敏感性很大程度上依赖样本采集的方法和肿瘤的部位痰细胞学检查气管镜检查细针穿刺活检敏感性66%78-88%88-91%主要意义适合中央型的肺癌取决于肿块的部位.中央型的诊断敏感性升高主要适合外周型的肺癌source:D.Morgensztern,Lungcancer:Aclinicalguide.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins,2008.肺癌的诊疗流程

1st

线患者:肿瘤标志物是活检和影像学检查的有力补充呼吸科/胸外科呼吸系统症状检查存在症状的患者肿瘤专科医院活检存在影像学疑似占位实验室检查：包括肿瘤标志物项目CEA(腺癌)NSE(神经内分泌肿瘤和SCLC)CYFRA21-1(大细胞癌和鳞癌)SCC(鳞癌)ProGRP

(SCLC)确诊和分期NSCLCCTSCLC早期患者手术放疗和化疗肺癌的诊疗流程

1st

线肺癌患者中国诊疗指南

Zhietal.JThoracDis2011,4,88-101肺癌的诊疗流程

肿瘤标志物是疗效监测的有效工具接受治疗的肺癌患者NSCLCI/II期:每3-6月III期:每3个月IV期:每4-6周治疗是否有效?SCLC(多数为广泛期)每4-6周疗效评估source:OralcommunicationbyaCancerCenterparticipatingintheRocheMCEstudy肺癌的诊疗流程

2nd

线肺癌患者:肿瘤标志物辅助是否需要改变治疗方案NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药更换治疗方案是必要的治疗无效的患者SCLC：治疗期间转化成内分泌肿瘤或混合型肿瘤NSE,ProGRPCEA,CYFRA血清学肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，与活检相比对患者创伤较小判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的CYFRA21-1和NSE是肺癌目前常用的标志物

CYFRA21-1NSE生理和生化特性细胞骨架蛋白细胞角蛋白片段-19(CYFRA21-1)形成上皮性中间丝的亚单位

糖酵解神经元特异性烯醇化酶的同工酶由α,β和γ亚单位形成不同结构的二聚体生物学功能保证上皮细胞的稳定性细胞内信号转导参与葡萄糖代谢的酶肺部疾病的意义肺癌患者常释放入血(特别在NSCLC）

神经元和神经内分泌细胞内可检测到高水平以及上述细胞来源的肿瘤如SCLC和神经母细胞瘤肺癌的肿瘤标志物

NSCLC的标志物：CYFRA21-1病理生理功能诊断监测预后CYFRA21-1NSCLC经常释放入血肺部不明结节且CYFRA>30ng/mL，原发性NSCLC的可能性非常高治疗有效的患者，血清CYFRA快速下降治疗后仍为高水平提示疾病进展或预后不良source:MolinaR.etal.Clinicalvalueoftumormarkers-CurrentstatusandfutureprospectsIII.

©Roche2011andreferencescitedtherein病理生理诊断监测预后NSE神经元，神经内分泌组织和SCLC存在高浓度表达血清高水平

(>100ng/mL)+肺部疑似肿块提示SCLC高度可能NSE可用于判断化疗的疗效NSE是提示疗效和生存的独立预后因子肺癌的肿瘤标志物

SCLC的标志物:NSEsource:MolinaR.etal.Clinicalvalueoftumormarkers-CurrentstatusandfutureprospectsIII.

©Roche2011andreferencescitedtherein病理生理功能诊断监测预后ProGRP肺癌的肿瘤标志物

ProGRP是SCLC的重要标志物?...继续关注GRP和ProGRPGRP对胃肠和中枢神经系统发挥多种调节功能GRP=胃泌素释放肽

初始作为胃肠激素检测迷走神经节后纤维释放GRPGRP的生理学功能:

刺激胃的G细胞分泌胃泌素

参与平滑肌细胞的收缩

促进细胞间的相互作用

上皮细胞增殖、转移和细胞扩散中发挥重要作用

SCLC肺癌分泌

SCLC存在高浓度的GRP

但：稳定性差，半衰期短，难以检测GRP在成人和胎儿肺组织和SCLC中发现(Yamaguchietal.)ProGRP发现里程碑

GRP成为SCLC的标志物第一ELISA方法的ProGRP上市(Yamaguchietal.)1983201319891995ElecsysProGRPProGRP是GRP稳定的前体page

20

©2012Roche*aa=aminoacid115,118,125

三个亚型带有信号肽的蛋白裂解产物PreproGRP127GRPProGRPaa*未被识别的序列半衰期血液中不稳定

t1/2~2minGRP稳定的前体ProGRPElecsys®

ProGRP可用血清或血浆样本检测多个裂解产物氨基酸链ProGRP生理学功能SCLC高度表达和释放ProGRP是什么?哪里可以检测?有何作用?神经内分泌激素神经系统胃肠道呼吸系统刺激释放胃泌素

呼吸道血管舒张正常上皮组织良性肺疾病ProGRP的释放:上皮来源的肿瘤组织小细胞肺癌显著升高(SCLC)ProGRP具有很好鉴别作用ProGRP对SCLC诊断有很高的特异性

SCLC存在ProGRP显著释放和升高source:PetraStieber,Inst.F.Klin.Chemie,KlinikumderUniversitätMünchen–Grosshadern,2010cut-offProGRP:30pg/mLProGRP在各种肿瘤升高的频率SCLCProGRP与其他标志物的比较

ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高!肺癌标志物SCLC和NSCLC的敏感性.结果来自Molinaetal.2009等人的研究.CopiedfromabookfromMolinaRetal.„Clinicalvalueoftumormarkers–currentstatusandfutureprospects“(©Roche2011)!ProGRP与其他标志物的比较

ProGRP与其他标志物相比ROC曲线下面积最大source:Molinaetal.TumorBiol.2008;30,121–129ProGRP对肺癌的鉴别诊断价值最高ProGRP对肺癌的鉴别诊断

组织学分型的有效工具为什么要检测ProGRP?

快速获得检测结果辅助患者开始治疗的准备工作（术前，其他检测）

方法的确认，如果发生肿瘤标志物提示的结果与病理医师诊断的病理类型不符时肺癌的治疗和预后与组织学类型关系密切

病理医师需要对组织学结果进行确认source:Molina,R.2009,EJCMO1,29-32.source:Sunagaetal.Oncology1999,57,143–148ProGRP可以反映治疗期间疾病的病程，同时辅助选择合适的治疗方案!如果治疗有效，ProGRP水平显著下降，

如果治疗无效ProGRP保持稳定或升高ProGRP对SCLC的治疗监测价值

反映治疗是否有效ProGRP评估SCLC的复发

反映患者是否出现疾病的复发复发的患者，ProGRP显著升高ProGRP可早期发现疾病的复发!ProGRP是复发监测敏感性最高的标志物（74%）source:Sunagaetal.Oncology1999,57,143–148ProGRP对SCLC的预后评估

SCLC独立的预后因子可对高危患者进行密切的监测！SCLC的生存与治疗后ProGRP的水平存在相关性如果SCLC治疗后ProGRP升高，提示ProGRP是生存不佳的独立预后因子。

source:Shibayamaetal.LungCancer2001,32,61–69ProGRPvs.NSE在SCLC鉴别诊断的作用

NSE是SCLC重要的标志物但也存在缺陷NSE的局限性

在局限期SCLC具有低敏感性

神经内分泌肿瘤特异的肿瘤标志物，其他恶性肿瘤也可出现一场升高，10-15%的NSCLC升高

红细胞和血小板含有NSE

溶血易出现假阳性溶血的样本检测没有意义血清快速分离是必须的标本需快速储存在+4°C(短期储存，不能超过1h)或-30°C(长期储存）source:MolinaR.EJCMO2009,1,25-32andreferencescitedthereinProGRPvs.NSE在SCLC鉴别诊断的作用

ProGRP显著优于NSENumberof

patients4721757996ProGRP的优势

在正常人和SCLC人群存在较大差异在SCLC的中位值显著高于NSE

临床更容易进行决策比NSE敏感性高，包括对局限期溶血样本不会出现假阳性其他恶性肿瘤也有更高的特异性limitedto

Thoraxextended

diseasesource:MolinaR.EJCMO2009,1,25-32andreferencescitedthereinProGRPvs.NSE在SCLC鉴别诊断的作用

ProGRP和NSE具有互补性同时使用两个标志物…

局限期敏感性增加约13%广泛期的敏感性增加约15%source:MolinaR.EJCMO2009,1,25-32andreferencescitedthereinProGRP不能替代NSE在SCLC的应用价值病理生理学诊断监测预后ProGRPSCLC比其他正常组织或良性疾病释放显著升高ProGRP在SCLC比在其他类型的肿瘤显著升高，与其他标志物相比在SCLC具有最高的敏感性ProGRP的水平反映治疗疗效和疾病进展或消退ProGRP在SCLC治疗后水平升高是生存不佳的独立预后因素肺癌的肿瘤标志物的临床意义

ProGRP作为SCLC的标志物ProGRP

为SCLC提供更多临床指导价值ProGRP是SCLC特异性的标志物，可辅助用于SCLC的早期诊断ProGRP用于肺癌的组织学的鉴别诊断ProGRP单独或联合NSE有助于SCLC治疗疗效的监测为是否需要更换治疗方案的快速决策提供依据为是否进行手术，放疗/化疗的快速决策提供依据为肺部结节判断是否为肺癌提供早期信息*Keyclinicianmessagesincl.supportingreferencesarealsoavailableasaseparatedocumentProGRP目前的临床应用价值

小结治疗和复发的监测

用于SCLC的监测(以及神经内分泌肿瘤)用于鉴别诊断肺部不明结节?疑似支气管肺癌?SCLC的鉴别诊断?

甲状腺髓样癌的标志物

可与降钙素（Calcitonin）联合使用ProGRP,CYFRA21-1和NSE在肺癌的应用

联合应用提供更完整的信息NSCLC最敏感的标志物

与组织学类型相关性低CYFRA21-1SCLC的辅助诊断敏感性低溶血标本存在假阳性不能用血浆样本NSESCLC的标志物ProGRP和NSE具有互补性联合应用可提升敏感性和特异性可使用血清和血浆ProGRP唯有联合应用方可更清晰地了解肺癌的状态肺癌标志物的价值

改善肺癌管理的有效工具辅助组织学诊断为治疗方案的快速决策提供支持减少医疗费用降低死亡率治疗监测判断治疗方案是否有效或是否需要更换治疗方案患者监测，早期发现复发肺癌标志物临床指南

NACB推荐ProGRPsource:StieberP.etal.CancerBiomarkers2009/2010,6,221–224肺癌标志物临床指南

NACB推荐组织学治疗前治疗后和随访未知CYFRA21-1,NSE,ProGRP,CEA术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌CYFRA21-1和

CEACYFRA21-1和/或

CEA鳞癌CYFRA21-1和

CEA(andSCC)CYFRA21-1和/或

CEA大细胞癌CYFRA21-1和

CEACYFRA21-1和/或

CEA小细胞癌NSE和

ProGRPNSE和/或

ProGRPsource:NACB:PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic:LungCancer(Section3P)肺癌标志物临床指南

NACB推荐细则目前CYFRA21-1,CEA,NSE,和ProGRP不能用于肺癌的筛查依据组织学不同:CYFRA21-1,CEA,NSE和/或ProGRP:初次治疗前是肺癌有效的标志物如术前缺少组织学结果，检测所有相关的标志物是必须的，用于判断优势标志物（通常表现为水平最高的标志物）

非手术患者，但缺少组织学结果NSE和ProGRP:水平升高高度提示SCLCSCC升高:提示鳞状细胞癌

初治后无症状的肺癌患者的随访仍存争议,

然而连续检测合适的肿瘤标志物可有助于：评估手术是否完全切除早期提示肿瘤复发

反映全身性治疗的疗效，证明疾病进展CEA和CYFRA21-1用于NSCLCNSE和ProGRP用于SCLC

注意分析前因素是必须的.NSE:样本应该在采血厚60分钟内分离，不能使用溶血的样本

CYFRA21-1:应避免样本冻融后剧烈混匀Roche肿瘤标志物项目

更好的改善肿瘤患者的管理CYFRA21-1S100CA15-3CA72-4HE4CA125CA19-9TGAFPhCG+βFerritinCEAPSAfPSANSEProGRPCalcitoninSCC*hsTGprostatebreastcervicalthyroidlungcolonliverPSAfPSACEACA15-3CEASCC*AFPCEATgCalcitoninCA19-9CEACEACYFRA21-1NSEProGRPSCC*skinS100*indevelopmentheadandneckCEASCC*germcellAFPhCG+

ovarianHE4

CA125CA72-4stomachCA72-4CEApancreasCA19-9neuroblastomaNSElymphoma2