直击-ASCVD糖尿病合并高胆固醇血症患者优化他汀治疗-加审批号课件

直击ASCVD

糖尿病合并高胆固醇血症患者优化他汀治疗SLD_LPT_140829_41612015年8月28日Diabetesexposure高血糖高胰岛素血症终末期糖基化产物血流障碍糖尿病慢性并发症Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47.脂代谢紊乱糖尿病不仅仅是血糖异常，常同时合并

“多种代谢异常”多个斑块破裂的比例(%)糖尿病患者的动脉粥样硬化更严重JACCCardiovascImaging.2009Mar;2(3):339-49.多支血管病变的比例(%)P<0.001P=0.001ACS患者(N=422)，进行冠脉血管内超声检查(IVUS)糖尿病患者中多支血管病变更常见糖尿病患者中斑块破裂比例更高动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）

走入指南，成为新术语JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934..心肌梗死急性冠脉综合征稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他动脉粥样硬化性疾病，如颈动脉斑块影像学研究确认动脉粥样硬化证据，如：冠状动脉或CT血管造影等ASCVD包括：2013ACC/AHA:ASCVDGuideline2014NLA:血脂异常管理建议糖尿病患者需警惕ASCVD早在糖尿病前期，CVD就已出现EurHeartJ.2014Jul14;35(27):1824.doi:10.1093/eurheartj/ehu076.糖耐量受损糖尿病糖尿病严重程度胰岛素抵抗肝脏葡萄糖产生内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖时间数年至数十年典型的糖尿病诊断大血管并发症微血管并发症2型糖尿病的CVD是微血管病变的2倍9年内并发症发生率（%）AnnInternMed.

1996;124:136-145.糖尿病确诊人群9年内并发症发生率（%）CVD是中国糖尿病患者死亡的主要原因中国糖尿病杂志.2009,17(1):6-8.2型糖尿病住院患者死因分类选择全国三级甲等医院，回顾性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病历，根据ICD-10确定根本死因。共入选15个省市2895个病例。糖尿病患者中ASCVD危害严重我们该如何遏制？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日中外指南：治疗糖尿病需要综合管理DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.ADA糖尿病管理指南糖尿病是复杂的慢性疾病，需要连续治疗，除降糖外，还需要多种危险因素控制策略中国2型糖尿病防治指南因而，对2型糖尿病基于循证医学证据的科学、合理的治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、降脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。美国糖尿病ASCVD事件：1995年即出现拐点NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢终末期肾病高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%终末期肾病：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%美国1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化趋势综合管理推动美国ASCVD拐点的出现Thesefindingsprobablyreflectacombinationofadvancesinacuteclinicalcare,improvementsintheperformanceofthehealthcaresystem,andhealthpromotioneffortsdirectedatpatientswithdiabetes.8-10Anincreasedemphasisontheintegratedmanagementofcareforpatientswithchronicdiseases,includingenhancementsinteambasedcare,patienteducationindiseasemanagement,andclinicaldecision-makingsupport,occurredintheyearsaftertheDCCTandothermajorclinicaleffectivenesstrialsofthe1990s.8Thesechanges,paralleledbyenhancedmanagementofriskfactorsandimprovementsinbloodpressure,lipidlevels,andsmokingcessation,werelikelytohaveinfluencedratesofmyocardialinfarction,stroke,end-stagerenaldisease,andamputation.9,16.NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.这些结果（并发症大幅降低）反映了针对糖尿病患者的急性临床护理的发展、卫生保健系统功能的改善及健康促进工作的努力。1990s年代后，针对慢性疾病，越来越注重综合管理，包括基于护理团队、患者教育和临床决策支持的增强。这些改变伴随着风险因素管理的加强，如改善血压、血脂水平和戒烟，这些因素更有可能影响心梗、卒中、终末期肾病及截肢的发生率。STENO-2研究延长期：

强化综合管理使ASCVD事件下降更多NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.强化治疗常规治疗ASCVD事件例数入选160例糖尿病患者，随机接受强化或常规的多因素综合治疗，随访13.3年。与常规治疗相比，强化治疗使心血管疾病死亡率下降57%（P=0.04），心血管事件减少59%（P＜0.001）死于心血管疾病卒中心梗冠状动脉旁路移植术冠状动脉介入手术血运重建截肢强化治疗与常规治疗相比，LDL-C水平差异显著NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.强化治疗常规治疗患者达标比例（%）HbA1c＜6.5%收缩压＜130mmHg胆固醇＜175mg/dl甘油三酯＜150mg/dl舒张压＜80mmHg强化治疗VS常规治疗LDL-C（mg/dl）：83VS126P<0.01HDL-C（mg/dl）：47VS45P=NS3B研究：中国糖尿病综合管理成效斐然3B研究：横断面、多中心、观察性研究，于2010年8月-2011年3月，在全国104家医院（包括1级、2级、3级医院）入选25,817例2型糖尿病患者AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.达标率（%）LDL-C是中国糖尿病综合管理薄弱环节如何提高LDL-C达标率降低ASCVD风险？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日2011综述：管理糖尿病ASCVD风险

“谈到降脂，他汀必不可少”DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S380-2.使用他汀后LDL-C每降低1mmol/L，

ASCVD风险降低21%分组事件（%）RR（CI）治疗组对照组1型糖尿病20.526.20.79（0.62-1.01）2型糖尿病15.218.50.79（0.72-0.87）男性17.221.40.78（0.71-0.86）女性12.414.60.81（0.67-0.97）所有糖尿病患者15.619.20.79（0.74-0.84）PrimCareDiabetes.2010Apr;4(1):9-15.荟萃分析入选14随机试验18686例糖尿病患者，他汀每使LDL-C降低1mmol/L，ASCVD风险降低21%1970s毒性药物1976年，日本伊藤教授从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，但因肠道毒性反应夭折1980s降胆固醇药物1987年洛伐他汀作为降胆固醇药物首次被FDA批准上市，之后不同他汀相继上市1990s降低ASCVD事件和死亡药物1994年，4S首次证实他汀降低CHD患者死亡风险，之后开始了如何使用他汀更多降低ASCVD事件的探索他汀认识的历史演变：不只是降胆固醇药物，更是ASCVD保护药物以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，

但未能更多降低ASCVD事件研究治疗干预随访时间主要终点结果ACCORD1辛伐他汀+非诺贝特4.7年非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡↓8%，P=0.32AIM-HIGH2辛伐他汀+缓释烟酸3年冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、ACS住院、冠脉或脑血管重建↑2%P=0.79HPS2-THRIVE3辛伐他汀+缓释烟酸/拉罗匹仑3.9年主要血管事件：包括非致死性MI、冠脉死亡、卒中或动脉血管重建↓4%，P=0.29IMPROVE-IT4辛伐他汀+依折麦布2.5年所有心血管事件死亡、非致死性冠脉事件、非致死性卒中未完成（计划2014年完成）NEnglJMed2010;362:1563-1574.NEnglJMed2011;365:2255-67.NEnglJMed.2014Jul17;371(3):203-12..哪些糖尿病患者应积极启动他汀治疗

以降低ASCVD风险？心肌梗死急性冠脉综合征稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他动脉粥样硬化性疾病，如颈动脉斑块影像学研究确认动脉粥样硬化证据，如：冠状动脉或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2无ASCVD年龄超过40岁并有≥1项危险因素（早发性心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿）3,4LDL-C目标3,4：<1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目标3,4：<2.6mmo/L(100mg/dl)JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934..DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.是唯一专门在糖尿病合并高胆固醇血症患者中被证实可降低主要ASCVD事件的他汀，并且安全性良好立普妥®CARDS：立普妥®显著降低糖尿病伴

高胆固醇血症患者的主要ASCVD事件*随访时间（年）Lancet.2004;364:685-696.安慰剂立普妥®10mg累积危险(%)051015012344.75由于疗效显著，研究比预期提前2年结束主要终点事件*-37%（P=0.001）*主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）CARDS：立普妥®获益与基线LDL-C水平无关

亚组[mmol/L(mg/dL)]安慰剂n(%)立普妥®n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=0.96HDL-C≥1.4(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.4(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=0.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=0.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=0.67.2.4.6.811.2

立普妥®更好安慰剂更好Lancet.2004;364:685-696.在伴有糖尿病的各种高危患者中，

立普妥®有效降低主要ASCVD事件Lancet.2004;364:685-696.DiabetesCare.

2005;28:1151-1157.Angiology.2003:54;679-690.DiabetesCare.

2006;29:1220-1226.EuroHeartJournal.

2006;27:2323-2329.糖尿病伴高胆固醇血症糖尿病合并其他疾病高血压合并多种危险因素及高胆固醇血症冠心病ACSCARDS1N=2838ASCOT-LLA2N=2532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978立普妥10mgvs安慰剂立普妥10mgvs安慰剂立普妥24mgvs常规治疗立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件37％P=0.001立普妥®10-80mg广泛满足

糖尿病合并高胆固醇血症患者治疗需求立普妥®产品说明书.2014年7月11日版.SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日PLANETⅠ研究：

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀

40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg0452周阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变PLANETⅠ研究：糖尿病患者353人，伴有中度蛋白尿，空腹LDL-C≥90mg/dl，接受ACEI和/或ARB治疗>3月研究基金来自于阿斯利康公司研究分组2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告在伴有中度蛋白尿的糖尿病患者中，

立普妥®被证实肾脏安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NS12.6%P=0.033eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NS立普妥®不增加蛋白尿立普妥®对eGFR无不良影响2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告立普妥®用于肾功能不全患者无需调整剂量各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥®1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有剂量立普妥®产品说明书.2014年7月11日版.舒降之®产品说明书.2010年07月05日版.可定®产品说明书.2011年01月05日版.立普妥®10-80mg

在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例立普妥®产品说明书提示，立普妥®偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11-14,2012;Beijing,China.立普妥®产品说明书.