NSCLC抗血管生成治疗突破性热点2-仓顺东教授V2版

NSCLC抗血管生成治疗

突破性热点2:

仓顺东河南省人民医院Aphase1studyofosimertinibandbevacizumabasinitialtreatmentforpatientswithEGFR-mutantlungcancers.AbstractNo.9033Osimertinib和贝伐珠单抗作为EGFR突变型肺癌患者初始治疗的I期临床研究EGFR突变患者的预后能否进一步提高？mPFS：~6个月mPFS：~11个月含铂双药化疗EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.？背景EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型肺癌患者的一线治疗选择；对EGFRTKI的获得性耐药发生于9-12个月内，其中EGFRT790M是导致耐药的主要原因，见于60%的患者EGFR突变型肺癌和获得性耐药

NGTKI：AURAⅠPFS从10个月长至19.3个月，不良反应显著降低！ProbabilityofPFSsurvivalNumberofpatientsatrisk:1stline80mg1stline160mg303026291.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124272327222320201619147700000Month80mgn=30160mgn=30所有患者N=60中位PFS,

月

(95%CI)未达到

(12.3,未达到)19.3

(11.1,19.3)19.3

(13.7,未达到)持续缓解

%(95%CI)12月18月

75(55,88)57(36,73)

69(49,83)53(32,70)72(59,82)55(41,67)ⅠRamalingham

ELCC2016背景次要终点：IRC评估的PFS克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数(%)92(61)63(41)中位PFS,月(95%CI)10.4(7.7–14.6)25.7(19.9–NR)HR(95%CI)P值(log-rank检验)0.50(0.36–0.70)P<0.0001020406010013691215182124273080无进展生存期(%)天12892745746331241321121089583693515Alectinib克唑替尼1511522克唑替尼AlectinibNo.atRisk月10.4月NRAliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008背景背景EGFRTKI和抗VEGF联合治疗促血管生成途径是重要的治疗靶点，VEGF抑制剂获准与肺癌化疗联合治疗肺癌在关于厄洛替尼和厄洛替尼+贝伐珠单抗的一项II期研究中，联合治疗vs.厄洛替尼单药治疗的mPFS为16.0vs.9.7个月11.Seto

LaneOne2014厄洛替尼vs.厄洛替尼/贝伐珠单抗HR0.5495%CI（0.36-0.79）无进展生存（%）时间（月）0601008040208061024201218221416242628厄洛替尼+贝伐珠单抗组[16.0个月（95%CI13.9-18.1）;46次事件]厄洛替尼单药组[9.7个月（95%CI5.7-11.1）;57次事件]60756453726913492083830440存在风险的患者例数厄洛替尼+贝伐珠单抗组厄洛替尼单药组39774429665710241252118210HR0.5495%CI（0.36-0.79）研究目标第1阶段的主要目标：确定Osimertinib和贝伐单抗在未经治疗的EGFR+肺癌患者中的最大耐受剂量（MTD）第2阶段的主要目标：在未经治疗的EGFR+肺癌患者中，评价Osimertinib和贝伐珠单抗治疗12个月的无进展生存次要目标：衡量ORRPFS颅内PFSOS进一步确定毒性相关的主要目标：确定治疗前/后样品中的EGFRT790M与预后的相关性治疗前及疾病进展时进行NGS并从活检中生成PDXsHAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.研究设计第1阶段一项单中心I期剂量递减研究（标准3+3队列）由于两种药物大部分毒性无重叠，因此初始队列（剂量水平1）均使用了全剂量根据NCICTCAEv4.0进行毒性评分，根据RECIST1.1每6周评估一次疗效给药日程安排为Osimertinib每天一次，贝伐珠单抗每21天一次6例患者需要在无DLT的情况下进行治疗，以确定MTD的剂量水平剂量水平Osimertinib贝伐珠单抗剂量水平-140mg每天一次15mg/kg每21天一次剂量水平180mg每天一次15mg/kg每21天一次HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.研究设计第2阶段一旦MTD确定，将纳入另外40例患者（总共46+）。纳入标准：转移性EGFR突变型肺癌，此前未接受过EGFRTKI或VEGF抑制剂治疗，器官功能正常排除标准：存在症状性中枢神经系统疾病；临床稳定的未治脑转移患者允许入组，存在任何贝伐珠单抗治疗的禁忌症，包括：VTE≥3级、未被控制的HTN、出血性脑转移、严重蛋白尿、咯血，1周内接受过RT，4周内接受过重大手术HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.患者特征患者特征中位年龄（范围）63(51-78)性别

女性/男性16/6中位KPS90吸烟状况

此前吸烟（每年包数范围）从不吸烟9(2-36)13EGFR敏感突变

L858R/ex19del/G719S+E709A9/12/1诊断时存在脑转移是/否3/19自2016年8月-2017年4月，共纳入22例患者数据截止日期为2017年5月1日截至2017年5月1日，1例患者因疾病进展停止了研究药物的治疗；没有患者因毒性作用中止治疗。研究中两种药物均无需减量。21例患者仍在进行研究HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.治疗前的肿瘤NGS（N=18）并发突变频率EGFR扩增11%(2)TP5350%(9)CDK2N2A/B33%(6)FGF3/4/19扩增33%(6)MDM2扩增28%(5)ATR17%(3)SMAD417%(3)RBM1017%(3)PAK1扩增17%(3)PIK3CA11%(2)PARK211%(2)ARAF11%(2)NKX2-111%(2)CDK4扩增11%(2)CCND1扩增11%(2)HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.疗效在17例可评估的患者中对疗效进行了评价（≥2次影像学评价）76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100目标病灶改变幅度（%）HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.不良事件不良事件1级2级3级总计皮疹47%(10)5%(1)--52%(11)高血压--24%(5)19%(4)43%(9)血小板减少症38%(8)----38%(8)疲乏38%(8)----38%(8)腹泻28%(6)5%(1)--33%(7)皮肤干燥24%(5)5%(1)--29%

(6)粘膜炎14%(3)10%(2)--24%(5)关节痛19%(4)----19%(4)恶心14%(3)5%(1)--19%(4)鼻出血19%(4)----19%(4)鼻塞14%(3)----14%(3)蛋白尿5%(1)9%(2)--14%(3)甲沟炎9%(2)5%(1)--14%(3)6例患者被纳入剂量递增研究。未出现DLTOsimertinib80mg每天一次，贝伐珠单抗15mg/kg每21天一次被确立为该联合方案的MTD1例严重不良事件高血压在治疗后恢复HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.研究结论Osimertinib+贝伐珠单抗联合治疗的安全性和耐受性良好。没有患者因毒性作用而停止治疗，无需进行药物减量联合治疗的MTD为两种药物的全剂量：Osimertinib80mg每天一次；贝伐珠单抗15mg/kg每21天一次早期疗效数据令人鼓舞。在可评价的患者中，ORR为76%。1例患者因疾病进展而中止治疗；正在对其他所有患者进行研究研究数据正在累积中；已获得46例中22例患者的数据HAYu,etal.ASCO2017AbstractNo.9033.EGFR突变患者的预后能否进一步提高？mPFS：~11月mPFS：~19.3月25.7月一代TKI治疗NGTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.联合抗血管生成治疗mPFS：？25月35月16月VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达

EGFR信号通路的抑制使VEGF表达增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信号通路Herbstetal.JClinOncol2005临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长Tumourvolume(mm3)40003000200010000ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevacizumabBevacizumab/erlotinib010Daysoftreatment203040H1975**NSCLCcelllineharbouringEGFRmutations

Naumovetal,ClinCancerRes2009联合VEGFR/EGFR通路阻断对有T790M突变的患者可能会有获益1-2小鼠细胞株研究证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长四种不同的细胞株合并T790突变Farugakiet.al.IntJCancer.2016Feb15;138(4):1024-32.doi:10.1002/ijc.29848.Epub2015Oct13.A+T初探：BeTa(2nd/3rdline)研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgd1q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性不耐受*主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估RHerbstRS,etal.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点T+P

(N=317)T+A

(N=319)HR(PValue)mOS*9.2mos9.3mos0.97(P=0.7583)mPFS(Inv)1.7mos3.4mos0.62

(P<0.0001)ORR(%)6.212.6Erl+P

Erl+BevSamplesizeEGFR+EGFR-1815212173PFS

EGFR+EGFR-9.7m1.6m17.1m2.9mOSEGFR+EGFR-20.29.1mNA8.1mJO25567研究:

厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究

KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.JO25567:厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计主要终点:PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点:OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点:生物标志物评估分层因素:性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDN=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移一代TKI为基石的联合策略：1+1〉2EGFR外显子19缺失或L858R突变厄洛替尼150mg/天贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展或毒性不可耐受推荐再活检子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）转化研究子项目肿瘤活检、基因表达检测以及突变分析肿瘤基因表达检测血浆EGFR突变监测筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP

BELIEF研究LancetRespiratoryMedicine2017;5(5):435-444R.A.Stahel,etal.ECC20153BA研究终点主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFRT790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1mRNA、AEG-1mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化R.A.Stahel,etal.ECC20153BA研究依据在EGFR-TKI治疗前，可检验出T790M突变的存在，且EGFR突变同时伴有T790M突变通常与缩短的PFS相关1-3传统的DNA测序检测出治疗前T790M的比例为1-8%。更敏感的方法能够检测出更高的治疗前T790M突变比例4PCR-PNA检测以PC9*和DLD1细胞株为阴性对照，检测发现SLADB和EURTAC研究中治疗前EGFRT790M突变比例分别为35%、65%5-6*PC9细胞株的T790M突变频率极低0.004%Inukaietal,CancerRes2006;2.Maheswaranetal,NEJM2008;3.Fujitaetal,JTO2012;4.Watanableetal,CCR2015;5.Roselletal,CCR2011;6.Costaetal,CCR2014R.A.Stahel,etal.ECC20153BAT790M突变检测治疗前T790M突变情况在中心实验室确定，是基于激光显微切割仪和TaqMan试验方法，该方法设计了在PNA*存在的情况下可抑制野生型等位基因的扩增NCI-H1975（T790M+）的DNA为阳性对照PC9的DNA为阴性对照，因为其T790M突变频率极低（0.004%）1*PNA:peptide-nucleicacid，肽核酸激光显微切割仪：lasermicrodissection1.Rosell,Molinaetal,CCR2011R.A.Stahel,etal.ECC20153BA统计设计Simon’s2阶段评估第一阶段评估

√8例患者中至少5例PFS达到12个月第二阶段评估√35例患者中至少19例PFS达到12个月子研究1：伴T790M突变阳性目标：12个月PFS

63%目标：12个月PFS

65%子研究2：伴T790M突变阴性Fleming’s单阶段设计评估随访12个月时的PFSR.A.Stahel,etal.ECC20153BA患者流142例患者注册

（2012年6月11日至2014年10月28日）33例患者未入组109例患者进入疗效评估队列T790M-：72例T790M+：37例106例患者接受≥1个治疗周期安全性队列36例70例19例（52.8%）患者治疗终止厄洛替尼贝伐珠单抗进展9(47%)6(32%)毒性3(16%)6(32%)患者决定3(16%)2(11%)其他原因4(21%)5(26%)51例（72.9%）患者治疗终止厄洛替尼贝伐珠单抗死亡1(2%)-进展33(65%)28(55%)毒性5(10%)9(18%)患者决定5(10%)5(10%)其他原因7(14%)9(18%)R.A.Stahel,etal.ECC20153BA不同T790M突变状态PFS（n=109）R.A.Stahel,etal.ECC20153BA事件/N中位PFS(95%CI)12mPFS(95%CI)全部患者57/10913.8月(10.3-21.3)56.7%(46.0-66.0)T790M+15/3716.0月(13.1-NE)72.4%(53.4-84.7)T790M-42/7210.5月

(9.2-16.2)49.4%(36.6-61.0)1008060402000246810121416182022242628303234全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)时间(月)PFS(%)靶病灶肿瘤直径总和从基线最佳缓解率总体T790M+T790M-CR7(6.4%)3(8.1%)4(5.6%)PR76(69.7%)23(62.2%)53(73.6%)SD18(16.5%)9(24.3%)9(12.5%)PD3(2.8%)0(0.0%)3(4.2%)NE5(4.6%)2(5.4%)3(4.2%)总体T790M+T790M-中位缓解期（DOR）14.8月(12.0-NE)NE(14.7-NE)12.0月(8.2-23.3)R.A.Stahel,etal.ECC20153BA100806040200-20-30-40-60-80-100PDSDPRCR自基线改变

(%)所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性R.A.Stahel,etal.ECC20153BA15VS4210VS205VS224VS1411VS289VS266VS164VS87VS61VS73VS214VS71VS55VS45VS2637VS7225VS4212VS3010VS2727VS4523VS4714VS258VS139VS116VS1414VS347VS95VS108VS717VS46共计女性男性目前/既往未曾外显子19外显子21低中高未知低中高未知性别吸烟情况EGFR突变BRCA1生物标志物AFG1生物标志物0.00.51.01.52.02.53.03.54.00.61(0.34,1.11)0.90(0.42,1.94)0.37(0.14,0.97)0.67(0.22,2.03)0.59(0.29,1.19)0.73(0.34,1.58)0.43(0.16,1.11)1.11(0.33,3.69)0.94(0.31,2.82)0.24(0.03,2.02)0.31(0.09,1.04)0.19(0.05,0.66)0.31(0.04,2.64)0.68(0.18,2.56)0.57(0.22,1.48)事件数患者数亚组分析HR(95%CI)T790M+更佳T790M-更佳不良反应不良反应描述1&2级3级3级5级高血压56(52.8%)37(34.9%)--腹泻76(71.7%)8(7.5%)--斑丘疹61(57.5%)20(18.9%)--蛋白尿51(48.1%)5(4.7%)--咳嗽53(50.0%)---疲倦53(50.0%)3(2.8%)--皮肤干燥35(33.0%)---鼻衄35(33.0%)1(0.9%)--恶心32(30.2%)---口腔黏膜炎29(27.4%)1(0.9%)--呼吸困难28(26.4%)1(0.9%)--厌食25(23.6%)1(0.9%)--AST升高23(21.7%)3(2.8%)--ALT升高19(17.9%)5(4.7%)--失音-4(3.8%)--肺部感染-4(3.8%)--血栓栓塞事件-4(3.8%)--胆道感染--1(0.9%)-结肠穿孔--1(0.9%)-良性、恶性及未分类肿瘤--1(0.9%)-败血症---1(0.9%)R.A.Stahel,etal.ECC20153BA不良事件1级2级3级总计皮疹47%(10)5%(1)--52%(11)高血压--24%(5)19%(4)43%(9)血小板减少症38%(8)----38%(8)疲乏38%(8)----38%(8)腹泻28%(6)5%(1)--33%(7)皮肤干燥24%(5)5%(1)--29%

(6)粘膜炎14%(3)10%(2)--24%(5)关节痛19%(4)----19%(4)恶心14%(3)5%(1)--19%(4)鼻出血19%(4)----19%(4)鼻塞14%(3)----14%(3)蛋白尿5%(1)9%(2)--14%(3)甲沟炎9%(2)5%(1)--14%(3)厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLCR.A.Stahel,etal.ECC20153BA510152025时间(月)EURTAC(厄洛替尼单药)(Roselletal.CRR2011.Costaetal.CRR2014)ETOP2-11BELIEF(厄洛替尼及贝伐单抗)研究亚组分析患者数全部T790M+T790M-全部T790M+T790M-109377286341613.8(10.3-21.3)16.0(13.1-NE)10.5(9.2-16.2)9.7(8.4-12.3)9.7(6.9-12.9)15.8(8.8-NE)中位PFS(95%CI)患者数太少？厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLCR.A.Stahel,etal.ECC20153BA510152025时间(月)7577厄洛替尼-贝伐单抗厄洛替尼J025567(Setcetal.LancetOncol2015)16.0(13.9-18.1)9.7(5.7-11.1)ETOP2-11BELIEF(厄洛替尼及贝伐单抗)全部T790M+T790M-109377213.8(10.3-21.3)16.0(13.1-NE)10.5(9.2-16.2)研究亚组分析患者数中位PFS(95%CI)NEJ026：贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼用于EGFR活化突变NSCLC一线治疗的3期研究化疗初治IIIB/IV期NSCLC或术后复发非鳞癌激活EGFR突变外显子19缺失外显子21L858R联合治疗厄洛替尼150mgqd+贝伐单抗15mg/kgq3wN=107单药治疗厄洛替尼150mgqdN=107铂类+培美曲赛(PEM)继而PEM维持治疗铂类+培美曲赛(PEM)+贝伐单抗(BEV)继而PEM+BEV维持治疗RPD1PD1PD2PD2研究阶段观察阶段样本收集计划

组织细胞样本血浆样本治疗前研究治疗开始后8周PD1-二线治疗前二线治疗开始后6周PD2~下次治疗前通过改良PNA-LNAclamp法进行血浆突变分析：激活突变(外显子19缺失，L858R)和T790M耐药突变MaemondoM,etal.ESMO20161286TiP统计学考量：Log-rank检测评估PFS为观察到中位PFS由厄洛替尼组的10个月提高到联合治疗组的16个月（HR0.63），双侧显著水平0.05，把握度80%，需要147个事件

基于18个月的入组期以及18个月的观察期，计算脱落率后需要214个样本量在发生了67%的事件后计划进行PFS中期分析，PFS中期分析以及最终分析相应的α损耗是0.0119和0.0463目前进展：2016年8月31日已完成研究入组共入组228例患者计划在2019年公布主要的研究结果NEJ026统计学考量以及目前进展NEJ026背景介绍EGFR突变NSCLC的治疗发展集中在吉非替尼，厄洛替尼或者阿法替尼单药治疗。然而，半数以上的患者在接受了EGFR-TKI单药治疗后1年内都会出现复发或者疾病进展1-3

。亟需不同的治疗策略来攻克EGFR-TKI疗效的局限性其中之一就是EGFR-TKI与VEGF抑制剂的联合。一项名为JO25567的2期研究比较了厄洛替尼单药对比厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于EGFR突变的晚期非鳞NSCLC一线治疗。该研究结果显示联合治疗延长了患者PFS4我们开展了一项3期研究比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼用于EGFR活化突变的非鳞NSCLC再次活检对于NSCLC后续治疗的选择至关重要。相对组织及细胞样本来说，血液样本更易获取。在本研究中，我们使用一种改进的PNA-LNA固定方法来明确分析EGFR突变状态5，且纳入了后续EGFR突变的血浆分析1.MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-8.2.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-8.3.RosellR,etal.LancetOncol2012;13:239-46.4.SetoT,etal.LancetOncol2014;15:1236-44.5.WatanabeK,etal.CanRespirJ.2016;2016:5297329.MaemondoM,etal.ESMO20161286TiPNEJ026研究目的研究旨在评估厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药治疗的疗效以及安全性主要研究终点：无进展生存时间（PFS）次要研究终点：抗肿瘤作用：总生存时间（OS），缓解率（RR），疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DR）安全性：针对特定毒性反应的发生频率（≧3级）生活质量：EORTCQLQ-C30或QLQ-LC13量表评估的QOL评分探索性研究终点：入组至二线治疗疾病进展之间的时间间隔(PD2)通过改进的PNA-LNAPCR固定方法发现的血浆EGFR突变检测率与既往研究以及JO25567研究联合的OS分析MaemondoM,etal.ESMO20161286TiP统计学考量：Log-rank检测评估PFS为观察到中位PFS由厄洛替尼组的10个月提高到联合治疗组的16个月（HR0.63），双侧显著水平0.05，把握度80%，需要147个事件

基于18个月的入组期以及18个月的观察期，计算脱落率后需要214个样本量在发生了67%的事件后计划进行PFS中期分析，PFS中期分析以及最终分析相应的α损耗是0.0119和0.0463目前进展：2016年8月31日已完成研究入组共入组228例患者计划在2019年公布主要的研究结果MaemondoM,etal.ESMO20161286TiPMaemondoM,InoueA,KobayashiK,etal.NEnglJMed2010;362:2380-8.MitsudomiT,MoritaS,YatabeY,etal.LancetOncol2010;11:121-8.RosellR,CarcerenyE,GervaisR,etal.LancetOncol2012;13:239-46.SetoT,KatoT,NishioM,etal.LancetOncol2014;15:1236-44.WatanabeK,FukuharaT,TsukitaY,etal.CanRespirJ.2016;2016:5297329.NEJ026统计学考量以及目前进展研究/编号研究设计状态次要终点研究周期主要终点12ACCRURC1126(NCT01532089)USAII期、随机、一线贝伐珠单抗+厄洛替尼vs厄洛替尼EGFR突变阳性患者入组中PFSOS、ORR、突变状态PFS、安全性2012–2017BEVERLY

(NCT02633189)Italy2015–2018PFSOS、QoL、ORR、安全性入组中III期、随机、一线贝伐珠单抗+厄洛替尼vs厄洛替尼单药EGFR突变阳性患者NEJ026

(UMIN000017069)Japan2015–2018PFSOS、ORR、DCR、DoR、安全性、QoL入组中III期、随机、一线贝伐珠单抗+厄洛替尼vs厄洛替尼单药EGFR突变阳性患者ARTEMIS

(NCT02759614)China2016–2019入组中PFSIII期、随机、一线贝伐珠单抗+厄洛替尼vs厄洛替尼单药EGFR突变阳性患者OS、ORR、DCR、安全性、QoLIST=investigator-suggestedtrial贝伐珠单抗+厄洛替尼进行中的研究总览谁是A+T的获益人群？

EGFR基因突变>野生；19突变>21突变>罕见突变；T790M突变+>T790M突变-；Methods:

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