03 NSCLC抗血管生成治疗突破性热点-专家视角

NSCLC抗血管生成治疗突破性热点:

专家视角

周承志广州医科大学第一附属医院NSCLC抗血管生成治疗的几点思考:带来什么?：贝伐珠单抗给临床带来的价值用到何时?：

贝伐珠单抗持续治疗到何时为止?更进一步?：

抗血管生成联合TKI能否改变临床实践?NSCLC抗血管生成治疗的几点思考:带来什么?：贝伐珠单抗给临床带来的价值用到何时?：

贝伐珠单抗持续治疗到何时为止?更进一步?：

抗血管生成联合TKI能否改变临床实践?贝伐珠单抗前时代：

单纯化疗达到瓶颈---中位OS7~10个月肿瘤学.同济大学出版社2010年1月第一版:P276.JClinOncol2008:3543-3551E1594EORTCILCPS9509TAX-326JMDBITT非鳞癌OS贝伐珠单抗开创里程碑：

NSCLC患者OS首次延长至超过1年贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.OS估计值%010 2030 40 50总体人群12.310.32个月1000生存(月)80604020CP

(n=444)

bev15mg/kg+CP(n=434)HR

(95%CI)0.79

(0.67–0.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3E4599研究：PFS(主要终点)中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月

6.5月进展风险60%2.7时间

(月)1.00.80.60.40.2061218243036总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位

OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡风险32%24.3月17.7月6.6数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.研究终点Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间,月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)BEYOND：贝伐珠单抗联合含铂双药化疗

显著延长PFS及OSSEER数据库：美国新药上市后对生存的影响基线1988-1994基线1988-1994含铂化疗1995-1998含铂化疗1995-1998多西他赛1999-2003多西他赛1999-2003培美曲赛2004-2005培美曲赛2004-2005贝伐珠单抗2004-2005贝伐珠单抗2004-200520%40%60%80%0%100%HR=0.78(0.74-0.80)HR=0.73(0.70-0.75)HR=0.52(0.40-0.57)HR=0.33(0.27-0.40)80%60%40%20%100%0%22%27%48%67%死亡风险降低HRTheOncologist2013;18:600–610——贝伐珠单抗联合化疗显著降低死亡风险达67%HR=0.33，P＜0.001全球和中国注册临床研究显示：

中国患者的获益超过全球患者1.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.2.ZhouCC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.6.2vs.4.5个月绝对获益1.7个月HR=0.66;P<0.0019.2vs.6.5个月绝对获益2.7个月HR=0.40;P<0.000112.3vs.10.3个月绝对获益2.0个月HR=0.79;P=0.00324.3vs.17.7个月绝对获益6.6个月HR=0.68;P=0.0154贝伐珠单抗：最适合中国患者的抗血管生成药物

中国较全球患者更显著的获益，且优势可重复*为TTP数值，此外全部为PFS数据1.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11:733-740.4.LynchTJ,etal.JThoracOncol2014;9:1332-1339.5.MokTS,etal.AsiaPacJClinOncol2011;7(Suppl2):4-12.6.TsaiCM,etal.JThoracOncol2011;6:1092-1097.7.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.8.ZhouCC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.中位PFS/TTP(月)1223*4556*7*8亚裔人群全球人群贝伐珠单抗：最适合中国患者的抗血管生成药物

中国较全球患者更显著的获益，且优势可重复中位OS(月)12234556781.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11:733-740.4.LynchTJ,etal.JThoracOncol2014;9:1332-1339.5.MokTS,etal.AsiaPacJClinOncol2011;7(Suppl2):4-12.6.TsaiCM,etal.JThoracOncol2011;6:1092-1097.7.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.8.ZhouCC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.亚裔人群全球人群EGFR野生人群:

贝伐珠单抗联合化疗PFS显著改善2.7月数据截止时间2013年1月27日(PFS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.时间/月0 5

10

15

20Bev+CP:EGFR野生型

(n=62,中位

8.3个月)PI+CP:EGFR野生型(n=49,中位5.6个月)PFS(主要研究终点)1.00.60.40.20.00.85.68.32.7进展风险67%HR0.33,95%CI0.21–0.53BEYOND研究EGFR野生亚组分析:数据截止时间2014年4月30日(OS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.1.00.80.60.40.20.00 5

10

15

20

25

3035总生存时间/月Bev+CP:EGFR野生型

(n=62,中位OS

20.3个月)PI+CP:EGFR野生型

(n=49,中位OS

13.8个月)13.820.36.5EGFR野生人群:

贝伐珠单抗联合化疗OS显著改善6.5月死亡风险43%HR0.57,95%CI0.36–0.89BEYOND研究EGFR野生亚组分析:中国晚期非鳞NSCLC野生型亚组一线治疗的

PFS/OS结果，贝伐珠单抗联合化疗显著优于其他化疗ZhouCC,etal.Presentedat2014CMSTO&APLCC.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.WuYL,etal.LancetOncol2013;14:777-786.PFSOSBEYONDFAST-ACT-2IPASSn=85n=67n=62n=50BEYONDFAST-ACT-2IPASSn=85n=67n=62n=50NCCN指南一线IA类推荐贝伐珠单抗用于泛阴性的晚期非鳞NSCLCAdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines(2017V3)维持治疗bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同药PEM换药1线治疗含铂双药*含铂双药+Bevacizumab*后续治疗全身化疗：DOC/PEM/GEM免疫治疗：

Nivolumab

或

Pembrolizumab

或Atezolizumab

化疗＋抗血管治疗：化疗＋

ramucirumab*一线治疗化疗方案选择NCCN指南——泛阴性的晚期非鳞NSCLC

-中国可及治疗选择维持治疗bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同药PEM换药1线治疗含铂双药*含铂双药+Bevacizumab*后续治疗全身化疗：DOC/PEM/GEM*一线治疗化疗方案选择AdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines(2017V3)NSCLC抗血管生成治疗的几点思考:带来什么?：贝伐珠单抗给临床带来的价值用到何时?：

贝伐珠单抗持续治疗到何时为止?更进一步?：

抗血管生成联合TKI能否改变临床实践?贝伐珠单抗持续治疗到何时为止？一线诱导+维持？一线诱导+维持+跨线？ECOG4599回顾性分析：贝伐珠单抗单药维持为患者带来更多生存获益*可分析人群:至6个周期＋21天仍存活且未进展的患者‡总共207例患者完成了≥7个周期的贝伐珠单抗的治疗Sandler,etal.WCLC20111.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10 4.5 8 12 18 24 30 36 42PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10月(从治疗开始)Bev/CP未进展CP未进展HR(调整后)=0.64p<0.001PFS:4.4个月vs.2.8个月;HR=0.64;p<0.001OS:12.8vs.11.4个月;HR=0.75;p=0.03 4.5 8 12 18 24 30 36 42 48OSBev/CP未进展CP未进展HR(调整后)=0.75p=0.03月(从治疗开始)ECOG4599患者

n=869Bev维持

n=217‡(51%)CP未进展

n=134(30%)接受≤6cycles全部6cycles分析人群*CP+Bev

n=429CP+Bev

n=258(60%)CP

n=440CP

n=194(44%)F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:1044–1052,2014；F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.贝伐+培美 7.4月

(81事件)

贝伐 3.7月

(104事件)HR,0.57(0.44–0.75);P<.0001自随机阶段PFS(%)时间(月) 03691215 1.00.80.60.40.20.003691215182124273033363942时间(月)OS贝伐珠单抗+培美曲塞17.1个月N=34贝伐珠单抗13.2个月N=41HR,0.87(0.63-1.21);P=0.29自随机开始的PFS、OS主要终点:

PFS既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCN=376A组:贝伐珠单抗B组:贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗7.5mg/kg

+培美曲塞

+顺铂根据RECISTc标准的CR/PR/SDRPD随访N=253AVAPERL研究设计AVAPERL研究:

贝伐珠单抗联合培美曲塞双药维持为患者带来更多生存获益安维汀维持治疗时间越久OS获益越显著KostyMP,etal.TargeOncol2015;10(4):509-516.贝伐珠单抗维持治疗较无贝伐珠单抗维持治疗死亡风险降幅(%)累积贝伐珠单抗维持治疗周期数HR=0.9795%CI:0.96-0.98HR=0.9295%CI:0.89-0.95HR=0.8995%CI:0.86-0.93HR=0.8795%CI:0.82-0.91HR=0.8495%CI:0.79-0.90HR=0.8295%CI:0.76-0.88HR=0.8095%CI:0.73-0.87HR=0.9495%CI:0.92-0.96贝伐珠单抗持续治疗到何时为止？一线诱导+维持？维持治疗至PD能最大化为患者带来生存获益一线诱导+维持+跨线？贝伐珠单抗跨线治疗：

在其他疾病领域治疗中有生存获益LancetOncol2014;15:1269–78，MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056LancetOncol2013;14:29–37，AnnalsofOncology24:2342–2349,2013，MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056主要终点：PFSHER2阴性LA/R/MBC一线bev+化疗后PD允许经治CNS转移ECOGPS0-2三线化疗三线化疗+bev单药二线化疗单药二线化疗+bev晚期乳腺癌（TANIA）主要终点：自随机起的OSBEV+标准一线化疗进展后

(n=820)标准二线化疗

直至PDbev+

标准二线化疗直至PDR晚期结直肠癌（ML18147，TML）化疗化疗+bevPn247247中位PFS4.26.30.0068ORR17%21%0.35化疗化疗+bevPn410409中位OS9.811.20.0062=1.4m=2.1m贝伐珠单抗跨线治疗II期研究：WJOG5910L分层因素：ECOGPS：0，1vs.2一线EGFR-TKI治疗：有vs.无贝伐联合含铂双药的治疗持续时间<６周vs.≥６周一线治疗时最后一次贝伐治疗距离进展的时间：<３周vs.≥３周）UMIN000004715统计假设和样本量计算试验需要90个进展事件80％的power检出30％的风险降低α＝0.2，单边检验假设对照组的PFS=２个月样本量n=100转移或者复发非鳞NSCLC一线贝伐珠单抗联合含铂双药方案化疗后进展EGFR突变者可在贝伐联合化疗之前使用EGFR-TKI；允许经治稳定CNS转移入组PD多西他赛（60mg/m2），D1每3周方案多西他赛（60mg/m2），D1+贝伐珠单抗（15mg/Kg），D1每3周方案随机主要终点：PFS次要终点：OS，RR，安全性Cancer.2016;122(7):1050-9WJOG5910L:

一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞NSCLC患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益PFS1008060402000612182430时间(月)PFS(%)多西他赛+贝伐珠单抗：4.4个月多西他赛：3.4个月HR=0.71;95%CI:0.47-1.09分层log-rankP=0.058(单侧)1008060402000612182430时间(月)OS(%)多西他赛+贝伐珠单抗：13.1个月多西他赛：11.0个月HR=0.74;95%CI:0.46-1.19分层log-rankP=0.11(单侧)OSCancer.2016;122(7):1050-9AvaALL:贝伐珠单抗跨线治疗可改善TTPBennouna,etal.ASCO20171.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10TTPestimateTime(months)02468101214161820222426283032343638404244StratifiedHR:0.69(90%CI:0.52–0.92)Stratifiedlog-rankp-value=0.0326中位

TTP32.7(95%CI:2.4–3.1)中位

TTP34.1(95%CI:3.3–4.6)1.00.5TTPestimate0.90.80.70.60.40.30.20.10Time(months)0246810121416182022242628303234363840424446485052中位TTP24.2(95%CI:3.8–5.1)中位TTP25.6(95%CI:4.9–6.2)StratifiedHR:0.79(90%CI:0.65–0.95)

Stratifiedlog-rankp=0.031154Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)TTP2TTP3AvaALL:贝伐珠单抗跨线治疗未改善OSBennouna,etal.ASCO20171.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10245240226217206186181147157126129108109949783887374636855484438363231282522222020131411101078443423221211100No.atriskBevandSoCSoCOSestimateBev+SoC(n=245)SoC(n=240)Time(months)024681012141618202224262830323436384042444648505254MedianOS10.22(95%CI:8.61–11.93)MedianOS11.86(95%CI:10.22–13.67)StratifiedHR:0.84(90%CI:0.71–1.00)

Stratifiedlog-rankp=0.1044=1.6m贝伐珠单抗不同瘤种跨线治疗对比疾病临床研究主要终点结果（Bev+化疗Vs化疗）GapP值CRCTMLOS4.2mVs6.3m2.1m0.0068MBCTANIAPFS9.8mVs11.2m1.4m0.0062NSCLCAvaALLOS10.2mVs11.8m1.6m0.1044尽管在NSCLC跨线治疗中延长1.6mOS，但未有统计学意义，尚不能改变临床。贝伐珠单抗持续治疗到何时为止？一线诱导+维持？维持治疗至PD能最大化为患者带来生存获益一线诱导+维持+跨线？未获得验证，尚待进一步探讨综上所述：贝伐珠单抗最佳治疗模式：BEYOND模式（一线诱导+维持至PD或毒性不可耐受）NSCLC抗血管生成治疗的几点思考:带来什么?：贝伐珠单抗给临床带来的价值用到何时?：

贝伐珠单抗持续治疗到何时为止?更进一步?：

抗血管生成联合TKI能否改变临床实践?III期研究的中位PFS:

EGFR突变NSCLC一线治疗Costa,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol20144812160中位PFS(月)化疗261014181st/2nd

generationEGFRTKIs新的治疗模式或新的治疗药物我们如何提高一线治疗的PFS化疗1st/2nd

generationEGFRTKIsCosta,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol20144812160中位PFS(月)26101418EGFR突变一线治疗新模式：抗VEGF+抗EGFREGFR突变肿瘤高度“依赖VEGF”并且对贝伐珠单抗敏感EGFR的激活上调VEGF、VEGFR1的表达，促进VEGFR的激活，从而促使血管生成EGFR抑制剂可降低VEGF表达，EGFR抑制剂的耐药通常和VEGF高水平相关VEGFR肿瘤相关上皮细胞肿瘤细胞EGFRVEGFRVEGF抗血管生成治疗联合EGFR-TKIsII期研究：贝伐珠单抗一线联合TKI治疗EGFR突变患者显著延长PFSOS研究结果(数据尚未成熟);Seto,etal.LancetOncol2014；EikiIchihara,etal.JTO2014贝伐珠单抗+厄洛替尼(n=75)厄洛替尼(n=77)12618249.716.0PFS概率0.80.60.40.201.0时间(月)0HR0.54(0.36–0.79)Log-rankp=0.00156.3个月ORR:69%

vs.

63%DCR:98%

vs.88%JO25567抗血管生成联合EGFR-TKIs可提高EGFR突变患者一线PFS化疗1st/2nd

generationEGFRTKIsCosta,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol20144812160中位PFS(月)26101418A+TAURA:奥希替尼一线治疗EGFR突变患者疗效80mgn=30160mgn=30所有患者N=60中位PFS,

月

(95%CI)未达到

(12.3,未达到)19.3

(11.1,19.3)19.3

(13.7,未达到)持续缓解

%(95%CI)12月18月

75(55,88)57(36,73)

69(49,83)53(32,70)72(59,82)55(41,67)ProbabilityofPFSsurvivalNumberofpatientsatrisk:1stlin