辅助内分泌治疗安全性管理-骨相关事件

辅助内分泌治疗安全性管理

---骨相关事件目录AI疗效与骨不良事件的关系降低雌激素水平是抗肿瘤的机制雌激素水平降低与骨不良事件相关骨不良事件不影响AI疗效不同AI对骨相关不良事件的影响指南对于骨相关不良事件的管理推荐AI通过降低雌激素水平，达到抗肿瘤目的SmithIE,etal.NEnglJMed.2003Jun12;348(24):2431-42.雌激素下降与骨相关事件风险增加相关雌激素在维持正常骨转换和正常骨质量方面起着至关重要的作用，因此，长期的雌激素剥夺可能与骨质疏松症的发展和骨折易感性增加相关1在健康晚期绝经后妇女中将血清雌二醇的残留水平降低至几乎检测不到，与骨吸收率进一步增加相关1血清雌二醇水平越低，绝经后晚期妇女骨质流失率越高，骨折风险越高11.GonnelliS,etal.ClinIntervAging.2008;3(4):647-57.2.LiuH-Jetal.HormMetabRes2018;50:65–72.3.RuixoJJ,etal.ClinicalPharmacology.2013;54(5):503–512.BMD(mg/cm2)2雌二醇(pg/ml)全髋关节腰椎r=0.108；P=0.046r=0.053；P=0.809051015200.650.700.750.800.85基线全髋关节BMD(g/cm2)36个月累积新发椎骨骨折*发生率3BMD：骨密度*绝经后接受安慰剂治疗妇女骨相关事件与疗效无显著相关性MA27研究表明：骨质疏松与EFS及DDFS(HR：0.78，95%CI：0.57-1.08；P=0.13)无显著相关性LiptonA,etal.Cancer.2017Jul1;123(13):2444-2451.0123456080100骨质疏松无骨质疏松无事件生存率(%)时间，年HR：0.95，95%CI：0.77-1.16；P=0.60EFS：无事件生存期；DDFS：无远端复发生存期MA27是一项多中心、跨国、随机、非盲Ⅲ期研究，纳入7576例绝经后妇女，其中1294例报告存在骨质疏松，6282例未报告骨质疏松，中位随访4.1年，主要终点为EFS，次要终点为DDFS骨相关事件与疗效无显著相关性RFS：无复发生存期StearnsV,etal.JClinOncol.2015Jan20;33(3)265-71.MA27研究表明：关节症状与RFS无显著相关性(HR：0.81，95%CI：0.63-1.03；P=0.0894)目录AI疗效与骨安全性事件的关系不同AI对骨相关不良事件的影响RCT研究比较AIvs安慰剂AIvs他莫昔芬AI头对头比较Real-world研究比较指南对于骨相关不良事件的管理推荐RCT：随机对照试验；Real-world：真实世界ACRCT研究比较骨不良事件AIsvs.安慰剂AIs头对头比较来曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.来曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究MAP1研究MA17研究BAIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究MAP1研究设计CiglerT,etal.BreastCancerResTreat.2010Apr;120(2):427-35绝经后早期乳腺癌患者

(N=67)安慰剂N=23来曲唑2.5mgn=44主要终点：基线及治疗12个月的乳腺密度变化次要终点：血清激素水平血脂水平(总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯)骨生物标志物BMD2:1MAP1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、可行性研究MAP1研究：来曲唑vs.安慰剂对骨密度影响无显著差异CiglerT,etal.BreastCancerResTreat.2010Apr;120(2):427-35.腰椎和股骨颈骨密度变化分析显示：来曲唑组所有评估时间点及骨密度参数均无显著变化来曲唑组12个月时除外，股骨颈T评分显著下降(P=0.048)，该差异在24个月时不再具有显著性MA-17研究：来曲唑用于后续强化辅助治疗，并不增加骨折风险1.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005Sep7;97(17)1262-712.GossPE,et.NEnglJMed.2003Nov6;349(19):1793-802MA17研究随访30个月结果均表明：来曲唑组与安慰剂组的骨折发生率无显著性差异试验中位随访时间骨折发生率P值来曲唑安慰剂MA1730个月15.3%4.6%0.252.4年23.6%2.9%0.24ABCRCT研究比较骨不良事件AIsvs.安慰剂AIs头对头比较来曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.来曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究MAP1研究MA17研究AIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究

AI辅助治疗中骨折风险相似AIsvs.安慰剂/他莫昔芬小结研究观察时间方案骨相关事件结果MAP112个月来曲唑vs.安慰剂来曲唑与安慰剂对骨密度影响无显著性差异MA175年来曲唑用于后续强化辅助治疗，并不增加骨折风险IES/BIG1-98/ATAC51~68个月AIsvs.他莫昔芬与他莫昔芬对比的研究中，三种AI辅助治疗中骨折风险相似BARCT研究比较骨不良事件AIsvs.安慰剂MAP1研究MA17研究AIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究CAIs头对头比较来曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.来曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究FACE研究：

来曲唑vs.阿那曲唑骨质疏松发生率相当SmithI,etal.JClinOncol.2017Apr1;35(10):1041-1048.来曲唑与阿那曲唑两组任意等级的骨质疏松发生率均为10.9%，阿那曲唑组3/4级骨质疏松发生率约为来曲唑组的2倍ALIQUOT：研究设计McCaigFM,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;119(3):643-51.ALIQUOT是一项前瞻性、非盲、随机药效学研究研究旨在评估芳香化酶抑制剂对绝经后ER+乳腺癌患者骨转换标志物的影响绝经后ER+乳腺癌患者

(N=94)来曲唑n=42阿那曲唑n=42来曲唑n=42阿那曲唑n=42随机分组交叉他莫昔芬n=38结束AI治疗基线12周24周36周评估评估评估评估ALIQUOT研究：阿那曲唑vs.来曲唑对骨转换标志物的影响无显著性差异McCaigFM,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;119(3):643-51.ALP：骨碱性膦酸酶；PINP：N-端1型前胶原；uNTX：尿I型胶原氨基末端肽；s-CTX：s-Ⅰ型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素3个月时相对基线变化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)sCTX(骨吸收)PTH(骨吸收活跃，血钙↑引起PTH反馈性↓)uNTX(骨吸收)6个月时相对基线变化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)sCTX(骨吸收)PTH(骨吸收活跃，血钙↑引起PTH反馈性↓)uNTX(骨吸收)所有P值均>0.10所有P值均>0.10PINP:Ⅰ型前胶原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲状旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；ApoA-1:载脂蛋白A1;ApoB:载脂蛋白BLEAP研究设计：多中心、非盲、随机研究McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.随机分组(N=102)阿那曲唑1mgn=34来曲唑2.5mgn=34依西美坦25mgn=34012周24周研究指标的评估36周LEAP是在健康绝经后妇女中比较三种芳香化酶抑制剂的安全性特征的研究分别在基线、12周、24周和36周进行评估首要研究终点：24周时三个AI对骨碱性磷酸酶(BALP)的影响次要研究终点：24周时其他骨标记物(PINP、

β-CTX和PTH)的改变24周时血脂参数(总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、ApoA-1、

ApoB)和肾上腺功能的改变LEAP研究：不同AI对骨吸收和骨形成标志物的作用相似*各组与基线相比变化值间的比较ALP：骨碱性膦酸酶；PINP：N-端1型前胶原；β-CTX：β-Ⅰ型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素相对基线变化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)Β-CTX(骨吸收)PTH(骨吸收活跃，血钙↑引起PTH反馈性↓)McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.与基线相比，三种AI治疗均导致骨标记物自基线至24周小幅增加，PTH水平降低依西美坦治疗中PTH下降更多，表明其与非甾体AI有同样的促进骨丢失作用P=0.469*P=0.718*P=0.468*P=0.095*GossPE,etal.BreastCancerRes.2007;9(4):R52.AIs头对头研究设计：GossPEetal.研究随机、安慰剂对照、探索性研究绝经后健康受试者

(N=84)安慰剂N=21来曲唑2.5mg

n=201:1:1:1依西美坦25mgn=22阿那曲唑1mgn=21基线4周12周研究指标的评估36周2周8周16周20周24周该研究旨在对比依西美坦、阿那曲唑、来曲唑对绝经后健康女性骨转换标志物的影响主要终点：24周时骨转换标志物相对于基线的变化1.GossPE,etal.BreastCancerRes.2007;9(4):R52.2.EastellR,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11):908-923.GossPE

etal.研究：依西美坦是唯一显著升高PINP水平的AIPINP水平相对基线变化百分比依西美坦来曲唑阿那曲唑安慰剂AUC(0-24)，ng/mL×w依西美坦来曲唑阿那曲唑安慰剂治疗24周时，PINP水平相对基线中位变化百分比，只有依西美坦组呈现阳性结果(24%)，4组间总体差异无显著性(P=0.147)1依西美坦组PINP水平较基线变化AUC0-24周显著高于阿那曲唑组(P=0.004)、来曲唑组(P<0.001)及安慰剂组(P=0.033)1PINP为骨形成标志物，骨转换标志物浓度增加与加速骨丢失、增加骨折风险相关2PINP：Ⅰ型前胶原氨基端前肽三个AIs头对头对比骨相关事件研究小结方案研究骨相关事件结果来曲唑vs.阿那曲唑FACE来曲唑组与阿那曲唑组骨质疏松发生率相当ALIQUOT来曲唑与阿那曲唑对骨转换标志物的影响无差异依西美坦vs.来曲唑vs.阿那曲唑LEAP不同AI对骨吸收和骨形成标志物的作用相似GossPEetal.依西美坦是唯一显著升高PINP水平的AI三种AIs对骨相关事件的影响无显著性差异Real-world研究骨不良事件比较法国ATOLL研究日本回顾性研究法国ATOLL研究设计前瞻性、非随机、非盲、多中心研究第1次随访(基线随访)第2次随访第3次随访第4次随访第5次随访1个月3个月6个月1个月来曲唑治疗6个月来曲唑初始治疗7个月主要研究终点：因重度肌肉骨骼症状中断治疗的患者比例次要研究终点：肌肉骨骼症状特征(例如，日常生活中疼痛的位置，严重程度和影响)患者报告来曲唑治疗持续时间鉴定来曲唑中断的预测因子BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.绝经后HR+乳腺癌接受阿那曲唑治疗因持续且严重的肌肉骨骼症状停止治疗N=179停止阿那曲唑治疗阿那曲唑换用来曲唑治疗后，肌肉骨骼事件发生率降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.来曲唑治疗6个月，71.5%患者继续来曲唑治疗，28.5%患者因肌肉骨骼症状中断治疗阿那曲唑停药，换用来曲唑治疗后，关节痛、关节炎、肌痛、肌腱炎和Polyalgic综合征发生率降低患者比例(%)阿那曲唑换用来曲唑治疗后，各部位关节痛发生率均降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.存在AI相关关节痛症状患者比例(%)阿那曲唑换用来曲唑治疗后，≥4处关节不适发生率降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.患者比例(%)涉及关节数量日本回顾性研究设计本研究纳入147例2008-2014年在日本Tsukiji乳腺门诊接受治疗的绝经后HR+乳腺癌患者绝经后HR+乳腺癌患者排除门诊随访<10次患者N=147来曲唑n=71研究终点：关节症状发生率至出现关节症状时间出现关节症状部位阿那曲唑n=70MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.文献原文只是提到排除门诊随访<10次患者未提及随访时间及治疗时间来曲唑vs.阿那曲唑关节痛发生率相当，无痛关节症状发生率显著降低MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.患者比例(%)P=0.239P=0.032来曲唑vs.阿那曲唑显著延缓无痛关节症状出现MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.P=0.022Real-world研究小结阿那曲唑换用来曲唑治疗后，肌肉骨