临床用药安全与药物警戒培训课件

临床用药安全与药物警戒提纲2药物警戒的定义及工作内涵(ThedefinitionandcontentsofPharmacovigilence)药品不良反应报告和监测

（Adversedrugreactionreportingandmonitoring）药源性伤害(疾病)的致因分析（AnalysisofcausesforDrug-inducedinjuries）临床用药错误（Medicationerror）的表现及危害药物治疗错误的防范（Preventionofmedicationerror）2临床用药安全与药物警戒药物警戒作为药物流行病学(PE)的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”

从PE至PV，体现ADRs监测工作的发展和深化。From<<Pharmacovigilance>>EditedbyR.D.MannaandE.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd药物警戒与药物流行病学33临床用药安全与药物警戒药物警戒的定义及意义定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义44临床用药安全与药物警戒药物警戒与药品上市后评价新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的有效性和安全性,进行上市后监测(非干预性研究)

(postmarketingsurveilance)新药上市后临床研究(干预性研究)---上市新药长期应用的安全性、有效性评价---上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价(临床药物相互作用研究)---新药用于特殊人群（如儿童、孕妇、老人或肝肾功能不良的患者）患者的安全性、有效性评价

55临床用药安全与药物警戒上市前药物临床试验的局限性

样本量小，难以发现频度＜1%的不良反应观察期短,难发现长期用药的不良反应及滞后反应病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验临床用药情况单一，无法了解药物相互作用6临床用药安全与药物警戒民众自我药疗（self-medication）行为逐渐增多存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍广泛社会实践中，药物警戒范围已从一般化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗6上市药物相关安全问题大量增加的原因7临床用药安全与药物警戒风险监测:通过药物不良反应的报告和监测,早期发现药物不良事件信息药物不良反应信号：确定一种不良事件与某一药物间存在因果关系的信息信号收集:风险信号的收集、整理与发掘评估风险:综合评价上市药品的风险与效益防范风险:采取适当方法与策略，最大限度降低上市药品的安全性风险7药物警戒的工作内涵8临床用药安全与药物警戒ADRs报告和监测是药物警戒的基础

8ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径ADR志愿报告体系(spontaneousreportingsystem),是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率的高低和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用9临床用药安全与药物警戒《ADR报告和监测管理办法》中药品不良反应定义:

“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义,有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。9

(2004.3）ADRs报告和监测是药物警戒的基础

10临床用药安全与药物警戒11药品不良反应氨基比林粒细胞缺乏氯霉素再生障碍性贫血氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病（SMON）依托红霉素胆汁阻塞性肝炎氟烷肝细胞肝炎甲基多巴溶血性贫血口服避孕药血栓栓塞普拉洛尔硬化性腹膜炎利舍平抑郁他汀类横纹肌溶解症沙利度胺先天性畸形严重和非预期不良反应的实例11临床用药安全与药物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11药品不良反应仅是构成

临床药源性伤害的因素之一

12临床用药安全与药物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”1113临床用药安全与药物警戒药物不良反应假药、劣药所致药源性损害临床用药错误（medicationerrors,ME）药物效应缺乏(lakeofefficacy)任意扩大药物临床适应证所致伤害药物的急性、慢性中毒病例药物的滥用和误用药物与化学品、或药物与食物的不良相互作用12临床药源性伤害的来源分析14临床用药安全与药物警戒临床药源性伤害的来源分析药物已知不良反应不可避免可避免药物治疗错误药品质量问题，假、劣药品可预防的

药物不良事件对患者药源性伤害

（致伤,残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应证患者的应用未试验人群的应用1315临床用药安全与药物警戒可预防的药物不良事件Anadversedrugeventornearmissthatispreventablewiththecurrentstateofmedicineknowledge.（WHO.Theimportanceofpharmacovigilance---Safetymonitoringofmedicinalproduct.2002）

依靠现代医药学知识,可防范的药物不良事件或潜在的药物不良事件。

1416临床用药安全与药物警戒2003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)10

鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件---非预期ADE(说明书未标明)17临床用药安全与药物警戒

罗非昔布（万络）与心血管不良事件APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2600名万络25毫克组与安慰剂组比较性研究万络用药长达18个月后,心血管事件(心脏病、中风)发生几率相对安慰剂组增加3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，开始实施全球召回万络计划18临床用药安全与药物警戒

罗非昔布（万络）与心血管不良事件新药存在非预期ADR典型案例19临床用药安全与药物警戒可预防的药物不良事件

14假药(counterfeitmedicine)、劣药(substandardproduct)

所致药源性损害是危害上市药品安全重要因素20临床用药安全与药物警戒15WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines21临床用药安全与药物警戒

齐二药“亮菌甲素”假药造成９人死亡假劣药品是造成药害事件的重要原因之一1622临床用药安全与药物警戒

第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日5月1日,中山三医院向广州市ADR中心报告5月3日广州市ADR中心接到正式事件报告5月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇而检出相应浓度二甘醇7天查出假药真象---药检奇迹,药物警戒成功案例齐二药“亮菌甲素”假药1723临床用药安全与药物警戒

历史上的二甘醇事件(1)美国公司HaroldWotkins，1937年用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂用于治疗儿童感染性疾病1937年9～10月间，美国南方发现患肾功能衰竭病人大增,共发现358名病人死亡107人成为20世纪影响最大药害事件之一1824临床用药安全与药物警戒

历史上的二甘醇事件(2)1990年1月---1992年12月孟加拉国达卡地区医院收治不明原因儿童肾衰竭病人339名，其中236名死亡病因追踪:病儿服用退热净酏剂厂家以二甘醇代替丙二醇生产退热净酏剂1925临床用药安全与药物警戒

201995～1997年，海地。87名儿童服用被二甘醇污染的退烧药物而死亡海地一家公司从德国进口退烧药物的原料药及赋形剂，被疑二甘醇污染所用原料药和赋形剂该海地公司总裁相信德国产品质量,未对这些原料进行检测德国公司从第三国进口原料药和赋形剂，最后追溯到生产厂，由于生产厂不配合调查而无果轻信、失职，酝成重大劣药药害事件历史上的二甘醇事件(2)26临床用药安全与药物警戒

1992年，阿根庭使用含二甘醇的propolissyrup治疗上呼吸道感染29例发生代谢性酸中毒、肾损害其中15例死亡。1998年，印度36名儿童肾功能衰竭(大多数不足2岁,最小才两个月)33名死亡，证实服用含17.5％二甘醇的止咳糖浆此事件经3个月调查方被证实历史上的二甘醇事件(3)2127临床用药安全与药物警戒白血病患者鞘内注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出现双下肢渐进性肌无力，伴尿便功能障碍和感觉功能障碍，严重者甚至下肢瘫痪，截止2007年9月初，此类不良事件病例已达110余例认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070502B两批号产品与此严重不良事件存在密切相关卫生部、SFDA9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关

22注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸长春新碱28临床用药安全与药物警戒自我药疗中的用药安全性—OTC临床用药安全的相对性对乙酰氨基酚—常用解热镇痛药长期重复大量应用可致肝损害中毒量：成人>7.5g儿童>150mg·

kg-1一次量>15g，80%出现肝损害龙胆泻肝丸一度作为OTC广泛应用，因内含关木通马兜玲酸，可引发致严重肾损害2229临床用药安全与药物警戒

药物治疗错误(MedicationErrors)

是威胁临床用药安全的重要因素之一2330临床用药安全与药物警戒药物治疗错误是ADEs的重要因素之一MedicationErrors是威胁临床用药安全的重要因素—

美国报道每年因医疗差错(medicalerror)致死98，000例

（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）

—

医疗差错中的20%与用药错误有关。

（ThomasEJetal.Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.

BMJ2000;320:741）

2331临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害每100例非产科住院患者中发生6.5次ADEsADEs

中28%是可预防的。致命性的、严重ADEs中，42%是可预防的每例可预防的ADEs,导致住院时间延长4.6天受调研单位因ADEs导致医药费增加达$

560万元—BatesDWetal:Thecostsofadversedrugevents

inhospitalizedpatients.JAMA1997277:3072432临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,StephaneIOMReport:1.5MillionInjuredorKilledAnnually.AccordingtothelatestestimatesfromtheInstituteofMedicine(IOM),astaggering1.5millionAmericansarethevictimsofmedicationerrorseveryyear,withapproximately400,000ofthoseerrorsconsideredpreventable.The2006IOMestimatesaredistinctlyhigherthanpreviousestimatesthatprojectedbetween380,000and800,000preventableadversedrugeventsoccurringannually.

2433临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

美国医学研究院(IOM)报告:每年致伤或致死150万人美国每年因药物治疗错误导致伤害或死亡人数达150万人药物治疗错误中约40万属可预防事件2006IOM估计可预防药物不良事件明显高于以往报导的每年38万至80万ADEs2434临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane"Thefrequencyofmedicationerrorsandpreventablemedicationrelatedinjuriesrepresentsaveryseriouscauseforconcern""Thecommitteeestimatesthatonaverage,ahospitalpatientissubjecttoatleastonemedicationerrorperday...atleastonequarterofallmedication-relatedinjuriesarepreventable."Thoseerrorscontributedirectlytoinjuryand/ordeath.35临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane药物治疗错误和可预防的用药伤害的频发，是值得高度关注的问题估计平均每一住院患者至少每遭遇一次用药错误，药物所致伤害四分之一是可预防的

36临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

Costsrelatedtotheseincidentsalsohaverisen,withaconservativeestimateof$3.5billionspentannually,accordingtothe2006report.A2004analysisofbillinginformationfor37millionMedicarepatientsbyHealthGrades,ahealth-care-qualitycompany,estimatedthat16typesofpatientsafetyerrorsresultedinanestimated$19billioninextracostsandnearly200,000unnecessarydeathsinhospitalsacrosstheU.S.between2000and2002.537临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

根据2006年报告：每年因用药错误所致ADEs造成的耗费保守估计35亿美元

根据2004年老年医疗保险370万病人的账务分析：2000-2002.5医院16种用药错误类型导致额外开支190亿美元并因事件导致20万例死亡38临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,StephaneIn2003,astudyintheJAMAsuggestedthat27percentofalladversedrugeventsexperiencedbyMedicarepatientsage65andolderwerepreventable,andthat"most"wereattributabletodoctorerror.Intermsofseverity,nearly40percentoftheeventswereconsideredserious,life-threateningorfatal,42.2percentofwhichweredeemedpreventable.Thestudyauthorsprojectedtheirdatanationwide,estimatingthatintheelderlypopulation,"thereareinexcessof180,000lifethreateningorfataladversedrugeventsperyear,ofwhichmorethan50percentmaybepreventable,"andaddingthat"theseestimatesarelikelytobeconservative."39临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane2003年,JAMA研究报导：美国老年医疗保险患者(65岁以上)所发生的ADEs27%是可预防的,

且大多数源于医师的错误约40%是严重的致命性的ADEs，其中42.2%是可预防的

40临床用药安全与药物警戒临床用药过程及相关人员临床用药过程

相关人员

药物选择（selection）医师

药物采购（procurement）护士

药物处方（prescribing）药师

药物准备（preparation）患者

药物调配（dispensing）

药物使用（administration）

临床用药监测（monitoring）

2541临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的表现（1）

处方错误（医师责任）选药、剂量、剂型、用药途径或用法不当；重复处方，用药间隔时间不当。

处方权限错误（医师责任）从无处方权人员获取处方

药品配制错误（药师责任）剂型与处方不符；剂量与处方不符；质量不符（过期或降解）；重新配制不当。2642临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的表现（2）药品使用方法错误（护士责任）

未按预定时间用药（漏服）

未按预定的间隔时间用药

未按预定的方法用药

（静注速度过快、肌注药误作静注）用药监测错误（医师、药师责任）

肾毒性药物使用前后未作肾功能检测；

慢性病患者加用药物时，未作药历复习造成不必要的药物相互作用；治疗窗窄小的药物，未作TDM。2743临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的表现（3）药物治疗过程的错误

处方转抄错误（护士、医师、药师有责）:

电子处方输入错误，手写处方辩别错误

药品分发错误（药师有责）:因药名近似，包装相似，造成混淆。用法说明不清导致患者不能理解（药师有责）。依从性错误（患者、药师责任）:患者不按医嘱用药，与药师指导不力有关。2844临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例Anelderlypatientwithrheumatoidarthritisdiedafterreceivinganoverdoseofmethotrexate(甲氨喋呤)a10mgdailydoseofthedrugratherthantheintended10mgweeklydose.Somedosingmix-upshaveoccurredbecausedailydosingofmethotrexateistypicallyusedtotreatpeoplewithcancer,whilelowweeklydosesofthedrughavebeenprescribedforotherconditions,suchasarthritis,asthma,andinflammatoryboweldisease.29----剂量与用法错误45临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例

Onepatientdiedbecause20unitsofinsulin(胰岛素)wasabbreviatedas"20U,"butthe"U"wasmistakenfora"zero."Asaresult,adoseof200unitsofinsulinwasaccidentallyinjected.29----剂量与用法错误46临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例

Amandiedafterhiswifemistakenlyappliedsixtransdermalpatchestohisskinatonetime.Themultiplepatchesdeliveredanoverdoseofthenarcoticpainmedicinefentanyl(芬太尼)throughhisskin.29----剂量与用法错误47临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例

Apatientdevelopedafatalhemorrhagewhengivenanotherpatient'sprescriptionforthebloodthinnerwarfarin(华法令).

29----药物用错患者48临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（1）误将氯化钾当作氯化钠配制血液透析液，致肾衰透析患者死亡。误将氯化钾注射当作碳酸氢钠注射液，致肠炎脱水病儿高血钾症死亡。药剂人员误将氯化钾注射液当作溴化钙注射液静注，致皮疹患者死亡。

2949临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（2）超极量氨茶碱静脉注射，致呼吸困难患者死亡（0.5%氨茶碱2ml×2i.v1支i.m）误将“信石”（三氧化二砷）当作“寒水石“发出，致病儿死亡。—药房管理混乱，剧毒药与普通药混放，信石放进寒水石抽屉，酿成事故。

3050临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（3）误将氨酰胆碱（去极化类肌松药）当作

氨甲酰胆碱（拟M胆碱药）使用致患者死亡。手术后排尿困难，应用氨甲酰胆碱（卡巴可）有利消除尿潴留。药师将氨酰胆碱视作氨甲酰胆碱，致呼吸衰竭死亡。—药名相近，易致混淆，不懂药理，又不阅读说明书、酿成事故。此类事故临床常有发生，应予高度警惕。3151临床用药安全与药物警戒

药物治疗错误导致医疗事故实例（4）误将“阿朴吗啡”当“吗啡”发出。骨折患者、吗啡注射止痛。但药房发出“阿朴吗啡”致药后出现严重恶心等不良反应。—反映单位麻醉药品管理混乱，药剂人员工作马虎，缺少必要的核查制度。3252临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（5）误服硼酸粉致婴儿死亡9月女婴消化不良，处方葡萄糖粉50克分次冲服。取药后，母以奶瓶冲药喂服，婴啼，拒服。母不舍弃药，嘱大女儿服用，女尝后大呼“药苦”。母亲尝才知药错。经药房核查方知发出硼酸粉。但当班医师未行解救措施，致次日病情恶化、休克死亡。—药房管理混乱、配发手续不分，无核对制度，注定引发大祸3353临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（6）2％丁卡因误贴50%葡萄糖液瓶笺造成二人死亡制剂室配制50%葡萄糖注射液时，同时配制2%丁卡因表面麻醉剂。因未分别包装，以致贴错标笺，致人死亡。—医院制剂，应严格遵守制剂配制规范要求，方可杜绝类似事件3454临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（7）青霉素皮试阳性,因标记不清而误行注射,引发过敏性休克。男性发热患者，处方普鲁卡因青霉素肌注。经皮试证明“阳性”，并告知“青霉素过敏,不能用”。但未通知医生开退药单和另行处方。护士仅在注射单上作“普青”过敏记号，但未划掉药名及肌注字样；执行护士未观察到“普青”过敏记号，照单注射，引发强烈过敏性反应。3555临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（8）支气管哮喘病例错用”心得安”致患者窒息死亡。男性哮喘患者,ECG示窦性动过速HR107次/分。医生处方：心得安10mgtid，服第1片5分钟后即“难过得很”，1小时后呼吸气促发绀，患者不治而死。

36—缺乏基本药理知识，违背临床用药禁忌。56临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（9）新斯的明过量致小儿死亡。男婴细菌性痢疾合并中毒性肠麻痹。在抗菌、补液治疗中，因腹胀加剧拟用新斯的明注射治疗医师将该药口服量看成肌内注射量按每岁1mg/次给0.8mgim.50分钟后面色发绀用药后1小时死亡——不熟悉儿科用药量，肌注量超过规定量10倍，导致患儿中毒死亡3757临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（10）正常临产妇，误注催产素，引发子宫强直收缩。41床产妇甲,产后胎盘残留,临时医嘱，催产素10uim。39床产妇乙，临产前，需做奴夫卡因过敏试验执行护士备药后，不问床号，竟直走向39床，将催产素为临产妇注入，10分钟后引发子宫强直收缩，被迫急行剖宫术—施药前不核对姓名、床号、粗枝大叶，酿成事故。3858临床用药安全与药物警戒药物治疗错误导致医疗事故实例（11）误将产妇用药给其婴儿注射致死产妇分娩男婴后,次日晨值班护士将产后用药麦角新碱0.2mg误作Vitk给男婴注射,20分钟后婴儿全身紫绀、呼吸困难，虽经抢救婴儿终因结肠坏死，并发穿孔，死亡—值班护士工作粗枝大叶，缺乏责任心、违背护理基本操作规程，酿成重大医疗事故3959临床用药安全与药物警戒不同类型用药错误频度分析医嘱错误（orderingprocess）56%书面医嘱的转录错误

（transcriptionofwrittenorders）6%药品调制错误（pharmacydispensing）4%药物使用错误（administration）34%

—BatesDW,etal.Incidenceofadversedrugeventsand

potentialadversedrugevents.

Implicationforprevention.JAMA1995;274:294060临床用药安全与药物警戒临床用药过程及相关人员医院管理体系不完善临床用药规章制度不严谨医药工作者责任心不强现代医药知识不足工作负担过重工作环境嘈杂工作人员间交流不够充分4161临床用药安全与药物警戒临床用药过程及相关人员TheseandothermedicationerrorsreportedtotheFDAmaystemfrompoorcommunication,misinterpretedhandwriting,drugnameconfusion,lackofemployeeknowledge,andlackofpatientunderstandingaboutadrug'sdirections."Butit'simportanttorecognizethatsucherrorsareduetomultiplefactorsinacomplexmedicalsystem,""Inmostcases,medicationerrorscan'tbeblamedonasingleperson."41PaulSeligman,M.D.,directoroftheFDA's

OfficeofPharmacoepidemiologyandStatisticalScience62临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的防范加强药物警戒，认真实施ADR报告制度加强药物警戒，逐步推广药物治疗错误报告办法为总结经验教训而设置，实施保密，具非处罚性特征（anonpunitiveprocess）.实施国家颁布的《处方管理办法》(2007.5.1实施）加强医药人员的业务培训树立和发扬医药人员的高尚职业道德和工作责任感加强工作人员间的信息交流；医药工作者间，医护间，医药工作者与患者间加强药物治疗错误防范的学术研究4263临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的防范措施（1）实施《处方管理办法》2007.5.1处方书写规则：1.一般项目清晰完整，与病历一致。2.一患者一处方。3.字迹若修改，应签名注日期。4.用规范中文或英文书写。规范书写药名、剂量、规格、用量。5.写实际年龄，必要时注明儿童体重。4364临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的防范措施（2）实施《处方管理办法》6.每张处方不得超过5种药品。每药一行。7.按君、臣、佐、使，书写中药饮片处方，并注明煎煮、产地、炮制的特殊要求。8.用量：应按说明书常用量处方，特殊超量、应注明原因。9.注明临床诊断。10.处方空白处划线。11.按备查签名式样签名。44处方书写规则（2）65临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的防范措施（4）—实施《处方管理办法》四查十对:药学专业技术人员调剂处方时必须做到“四查十对”查处方，对科别、姓名、年龄；查药品，对药名、规格、数量、标签；查配伍禁忌，对药品性状、用法用量；查用药合理性，对临床诊断。发出药品时,应按药品说明书或处方医嘱向患者或其家属进行相应的用药交待与指导，包括每种药品的用法、用量、注意事项等

—引自中华人民共和国卫生部令

《处方管理办法》2006.1.27

4767临床用药安全与药物警戒

Somewaysofpreventingmedicationerrors,particularlyinhospitals（1）Establishingaconsensusgroupofphysicians,nursesandpharmaciststoselectbestpracticesIntroducingapunishment-freesystemtocollectandrecordinformationaboutmedicationerrorsDevelopingwrittenprocedureswithguidelinesandchecklistsfortheadministrationofintravenousfluidsandhigh-riskdrugssuchasinsulin,heparinandnarcoticsDevelopingstandardizedtimestoadministermedicinesandapolicytodosoonlywhenpatientsareonthewards4868临床用药安全与药物警戒

Somewaysofpreventinmedicationerrors,particularlyinhospitals（2）Requiringthatapatient’sidentitybeconfirmedbeforeadministeringadrugAllowingverbalortelephoneordersonlyinanemergencyRequiringtheuseofstandardizednotationDoseunitswritteninonewayonly,forexample’mcg’not‘µg’or‘g’not‘gm’4969临床用药安全与药物警戒Useofleadingzerosforvalueslessthan1(0.2insteadof.2)andavoidanceoftrailingzerosforvaluesmorethan1(2insteadof2.0)Requiringthattherouteofadministrationandthecompletedirections(forexample‘daily’not“OD’bewrittenonalldrugorders(prescriptions)Requiringthatprescriberswritegenericandbrandnamesformedicineswith‘

look-alike’or‘sound-alike’names.50FromDrugandTherapeuticsCommittees—apracticalguideWorldHealthorganization

Somewaysofpreventingmedicationerrors,particularlyinhospitals（3）70临床用药安全与药物警戒药物治疗错误的潜在因素（A）及防范措施（B）

A.B.5171临床用药安全与药物警戒加强药物警戒，促进合理用药按药物警戒的科学理念，开展ADR报告和监测工作。

加强药物警戒，及早发现上市药品新的、严重的ADR。加强药物警戒，及时认识ADEs的真实原因（药物本身、药品质量、用药错误),避免严重ADEs的重复发生；加强药物警戒，有利药品生产企业实施上市药品的追踪监测，保证产品质量，保障民众用药安全。加强药物警戒，有利医药工作者正确认识ADEs，促进临床合理用药，整体提高临床医疗质量。5272临床用药安全与药物警戒风险(risk)：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性

(probability,potentialharm)风险(risk)：指某一不利事件将要发生的概率风险的定义：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响。为了准确度量和管理风险，风险总是定义在未来的某一个时间段内的

《中央企业全面风险管理指引》

国务院国有资产监督管理委员会

2006年6月20日

风险与风险管理(1)373临床用药安全与药物警戒风险的特征：客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响可变性-随科技进步和社会经济结构变动，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险未来不确定性-在未来的某一个时间段内发生社会普遍性-影响社会生活各个领域

风险与风险管理(2)474临床用药安全与药物警戒风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理(riskmanagement)：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程风险管理已发展成专门的管理学科---通过有效组合各种风险管理技术，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障

风险与风险管理(3)375临床用药安全与药物警戒建立我国药品风险管理的新模式

14风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程，体现风险管理的控制职能，---预先控制：建立各项必要准入制度、建立药品审批上市技术规范标准和药品上市前检验标准---同步控制：对安全信息实施实时跟踪、动态监测---反馈控制：药品的再评价我国药品监督管理既重视产品研发各阶段的“准入”又重视生产流通使用过程的监测，以防风险于未然76临床用药安全与药物警戒

17建立我国药品风险管理的新模式辨别药品风险性质，明确药品风险责任我国《产品质量法》：提供存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险产品的主体，要承担相应的法律责任产品不合理的风险，在不同的情况下，它的含义不同药品天然风险与人为风险承担的责任不同天然风险造成的损害，是合理的风险一般可为人们接受人为风险造成的损害，是不合理的风险不合理风险的赔偿：基于公平的原则由各相关方共同承担赔偿对于人为风险，相关主体对可避免而未避免，对可管理而未管理的风险应当承担责任。77临床用药安全与药物警戒

18建立我国药品风险管理的新模式药品凤险管理涉涉及药品生产、经营企业、药品使用机构、药品监督管理部门以及广大民众风险管理程序是“反复评价”、“不断完善”的药品安全管理模式药品生命周期不同阶段的风险管理，由相关主体负责承担相应的责任、权利和义务不同阶段的风险管理，应有相对应的风险管理技术标准与规范，不可能由一个技术标准与规范涵盖不同阶段内容药品凤险管理各相关主体有着共同目标，彼此相互支持、互通信息、构成协调合作的工作关系，不应各成一体、互相推委，只有责任明确、和谐一致，才可达到合理用药、安全用药，充分保障广大民众生命健康的崇高目标药品凤险管理是一项系统工程78临床用药安全与药物警戒Thankyou79临床用药安全与药物警戒临床用药安全与药物警戒提纲2药物警戒的定义及工作内涵(ThedefinitionandcontentsofPharmacovigilence)药品不良反应报告和监测

（Adversedrugreactionreportingandmonitoring）药源性伤害(疾病)的致因分析（AnalysisofcausesforDrug-inducedinjuries）临床用药错误（Medicationerror）的表现及危害药物治疗错误的防范（Preventionofmedicationerror）81临床用药安全与药物警戒药物警戒作为药物流行病学(PE)的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”

从PE至PV，体现ADRs监测工作的发展和深化。From<<Pharmacovigilance>>EditedbyR.D.MannaandE.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd药物警戒与药物流行病学382临床用药安全与药物警戒药物警戒的定义及意义定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义483临床用药安全与药物警戒药物警戒与药品上市后评价新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的有效性和安全性,进行上市后监测(非干预性研究)

(postmarketingsurveilance)新药上市后临床研究(干预性研究)---上市新药长期应用的安全性、有效性评价---上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价(临床药物相互作用研究)---新药用于特殊人群（如儿童、孕妇、老人或肝肾功能不良的患者）患者的安全性、有效性评价

584临床用药安全与药物警戒上市前药物临床试验的局限性

样本量小，难以发现频度＜1%的不良反应观察期短,难发现长期用药的不良反应及滞后反应病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验临床用药情况单一，无法了解药物相互作用85临床用药安全与药物警戒民众自我药疗（self-medication）行为逐渐增多存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍广泛社会实践中，药物警戒范围已从一般化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗6上市药物相关安全问题大量增加的原因86临床用药安全与药物警戒风险监测:通过药物不良反应的报告和监测,早期发现药物不良事件信息药物不良反应信号：确定一种不良事件与某一药物间存在因果关系的信息信号收集:风险信号的收集、整理与发掘评估风险:综合评价上市药品的风险与效益防范风险:采取适当方法与策略，最大限度降低上市药品的安全性风险7药物警戒的工作内涵87临床用药安全与药物警戒ADRs报告和监测是药物警戒的基础

8ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径ADR志愿报告体系(spontaneousreportingsystem),是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率的高低和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用88临床用药安全与药物警戒《ADR报告和监测管理办法》中药品不良反应定义:

“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义,有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。9

(2004.3）ADRs报告和监测是药物警戒的基础

89临床用药安全与药物警戒11药品不良反应氨基比林粒细胞缺乏氯霉素再生障碍性贫血氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病（SMON）依托红霉素胆汁阻塞性肝炎氟烷肝细胞肝炎甲基多巴溶血性贫血口服避孕药血栓栓塞普拉洛尔硬化性腹膜炎利舍平抑郁他汀类横纹肌溶解症沙利度胺先天性畸形严重和非预期不良反应的实例90临床用药安全与药物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11药品不良反应仅是构成

临床药源性伤害的因素之一

91临床用药安全与药物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”1192临床用药安全与药物警戒药物不良反应假药、劣药所致药源性损害临床用药错误（medicationerrors,ME）药物效应缺乏(lakeofefficacy)任意扩大药物临床适应证所致伤害药物的急性、慢性中毒病例药物的滥用和误用药物与化学品、或药物与食物的不良相互作用12临床药源性伤害的来源分析93临床用药安全与药物警戒临床药源性伤害的来源分析药物已知不良反应不可避免可避免药物治疗错误药品质量问题，假、劣药品可预防的

药物不良事件对患者药源性伤害

（致伤,残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应证患者的应用未试验人群的应用1394临床用药安全与药物警戒可预防的药物不良事件Anadversedrugeventornearmissthatispreventablewiththecurrentstateofmedicineknowledge.（WHO.Theimportanceofpharmacovigilance---Safetymonitoringofmedicinalproduct.2002）

依靠现代医药学知识,可防范的药物不良事件或潜在的药物不良事件。

1495临床用药安全与药物警戒2003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)10

鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件---非预期ADE(说明书未标明)96临床用药安全与药物警戒

罗非昔布（万络）与心血管不良事件APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2600名万络25毫克组与安慰剂组比较性研究万络用药长达18个月后,心血管事件(心脏病、中风)发生几率相对安慰剂组增加3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，开始实施全球召回万络计划97临床用药安全与药物警戒

罗非昔布（万络）与心血管不良事件新药存在非预期ADR典型案例98临床用药安全与药物警戒可预防的药物不良事件

14假药(counterfeitmedicine)、劣药(substandardproduct)

所致药源性损害是危害上市药品安全重要因素99临床用药安全与药物警戒15WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines100临床用药安全与药物警戒

齐二药“亮菌甲素”假药造成９人死亡假劣药品是造成药害事件的重要原因之一16101临床用药安全与药物警戒

第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日5月1日,中山三医院向广州市ADR中心报告5月3日广州市ADR中心接到正式事件报告5月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇而检出相应浓度二甘醇7天查出假药真象---药检奇迹,药物警戒成功案例齐二药“亮菌甲素”假药17102临床用药安全与药物警戒

历史上的二甘醇事件(1)美国公司HaroldWotkins，1937年用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂用于治疗儿童感染性疾病1937年9～10月间，美国南方发现患肾功能衰竭病人大增,共发现358名病人死亡107人成为20世纪影响最大药害事件之一18103临床用药安全与药物警戒

历史上的二甘醇事件(2)1990年1月---1992年12月孟加拉国达卡地区医院收治不明原因儿童肾衰竭病人339名，其中236名死亡病因追踪:病儿服用退热净酏剂厂家以二甘醇代替丙二醇生产退热净酏剂19104临床用药安全与药物警戒

201995～1997年，海地。87名儿童服用被二甘醇污染的退烧药物而死亡海地一家公司从德国进口退烧药物的原料药及赋形剂，被疑二甘醇污染所用原料药和赋形剂该海地公司总裁相信德国产品质量,未对这些原料进行检测德国公司从第三国进口原料药和赋形剂，最后追溯到生产厂，由于生产厂不配合调查而无果轻信、失职，酝成重大劣药药害事件历史上的二甘醇事件(2)105临床用药安全与药物警戒

1992年，阿根庭使用含二甘醇的propolissyrup治疗上呼吸道感染29例发生代谢性酸中毒、肾损害其中15例死亡。1998年，印度36名儿童肾功能衰竭(大多数不足2岁,最小才两个月)33名死亡，证实服用含17.5％二甘醇的止咳糖浆此事件经3个月调查方被证实历史上的二甘醇事件(3)21106临床用药安全与药物警戒白血病患者鞘内注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出现双下肢渐进性肌无力，伴尿便功能障碍和感觉功能障碍，严重者甚至下肢瘫痪，截止2007年9月初，此类不良事件病例已达110余例认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070502B两批号产品与此严重不良事件存在密切相关卫生部、SFDA9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关

22注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸长春新碱107临床用药安全与药物警戒自我药疗中的用药安全性—OTC临床用药安全的相对性对乙酰氨基酚—常用解热镇痛药长期重复大量应用可致肝损害中毒量：成人>7.5g儿童>150mg·

kg-1一次量>15g，80%出现肝损害龙胆泻肝丸一度作为OTC广泛应用，因内含关木通马兜玲酸，可引发致严重肾损害22108临床用药安全与药物警戒

药物治疗错误(MedicationErrors)

是威胁临床用药安全的重要因素之一23109临床用药安全与药物警戒药物治疗错误是ADEs的重要因素之一MedicationErrors是威胁临床用药安全的重要因素—

美国报道每年因医疗差错(medicalerror)致死98，000例

（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）

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医疗差错中的20%与用药错误有关。

（ThomasEJetal.Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.

BMJ2000;320:741）