头孢菌素类抗生素河北化工医药马丽锋讲解

河北化工医药职业技术学院马丽锋头孢菌素类抗生素一、概述二、合成方法三、构效关系三、典型药物天然头孢菌素（如：头孢菌素C）基本母核：7-氨基头孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸

稳定、耐酸耐酶、毒性小极少交叉过敏但抗菌活性低

青霉素是四元－五元环稠合系统，而头孢菌素是四元－六元环稠合系统，β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定；双键与氮原子孤电子对形成共轭使β-内酰胺环趋于稳定。一、概述对Ⅰ（7位侧链α-位）的结构改造：

引入基团

效果

举例亲水性基团-NH2-SO3H,-COOH结合3位的改造广谱改进口服吸收头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢哌酮、头孢磺啶亲脂性杂环增强抗菌效力头孢噻吩、头孢匹唑林顺式肟增加耐酶性，扩大抗菌谱头孢他啶、头孢克肟对Ⅱ的结构改造：7位氢原子换成α-甲氧基，空间位阻作用会影响药物和酶活性中心的结合,如头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑等。对Ⅲ的结构改造：硫原子被生物电子等排体氧原子取代后可以得到氧头孢烯类结构,如拉氧头孢;用生物电子等排体-CH2取代时,可以得到碳头孢烯类。对Ⅳ的结构改造：用-CH3、-C1、硫代杂环等基团取代时，结合7位的结构改造可以得到头孢噻啶和头孢唑林等；具有氨噻肟结构的半合成头孢菌素继续进行结构改造，如在3位引入季铵基团，则得到的药物耐酶且扩大了抗菌谱,表现在对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌产生了抗菌效力。如头孢匹罗。亲脂性基团（苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环类）扩大抗菌活性增强；若以氧原子或亚甲基取代，活性保留，得到另一类型的β-内酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学抗菌活性基团，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元环和六元环的骈合是活性所必需的芳核的α位引入亲水性基团（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)扩大抗菌谱引入甲氧基，增加对酶的稳定性，提高对厌氧菌的活性半合成头孢菌素头孢菌素对革兰阳性菌对革兰阴性菌对β-内酰胺水解酶肾脏毒性常用药物第一代++++++++头孢氨苄头孢拉定头孢唑啉头孢匹林第二代++++++++头孢孟多头孢克洛头孢呋辛头孢替坦第三代+++++++-头孢哌酮头孢他定头孢曲松头孢噻肟第四代++++++++++++-头孢匹罗头孢吡肟头孢唑兰头孢噻利第一代头孢氨苄头孢拉定头孢唑啉头孢匹林头孢呋辛

头孢孟多

头孢克洛

头孢替坦

第二代头孢菌素第三代头孢菌素头孢曲松头孢哌酮头孢他啶头孢噻肟第四代头孢菌素头孢唑兰头孢匹罗头孢吡肟头孢噻利体内代谢及过敏反应体内代谢：头孢西丁：90%以原药随尿排出头孢噻肟：代谢为去乙酰头孢噻肟，又转化为去乙酰头孢噻肟内酯过敏反应：7-位侧链的衍生物

酰氯法、混合酸酐法、DCC法和固定化酶法7-ACA7-ADCA二、合成方法II能影响对β-内酰胺酶的稳定性IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质I是抗菌谱的决定性基团III对抗菌效力有影响（C、O）三、构效关系头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ或头孢力新）理化性质干燥状态下稳定，促分解因素：热、强酸、强碱、光照与含有硝酸的硫酸混合氧化成黄色与冰醋酸与硫酸铜混合，再与氢氧化钠作用，显橄榄绿色。在温度高、湿度大时易发生聚合第一代口服头孢菌素，给药方便，口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效，对尿路感染有特效。易发生过敏，需皮试四、典型药物头孢噻肟钠1.顺式甲氧肟基结构，对β-内酰胺酶高度稳定2-氨基噻唑基团，增加亲和性，