乳腺癌术后综合治疗策略

乳腺癌术后综合治疗策略通往天堂之路？中山大学肿瘤防治中心管迅行乳癌是一种全身性的疾病，需要有目的，有计划的进行综合治疗。乳癌的综合治疗涉及多个学科。如果对乳癌的综合治疗了解不深，在治疗选择上容易出现思路不清晰→目的不明确→使用不规范等情况。乳腺癌术后综合治疗的方法术后辅助治疗复发/转移的解救治疗乳癌术后辅助治疗术后辅助化疗术后辅助放疗内分泌治疗生物治疗治疗方式的选择2005年StGallen

年会对早期乳腺癌术后辅助治疗的选择达成新的共识.首先应考虑患者危险度的分级,其次是患者对内分泌治疗的反应,两者均分为3个类型:(1)内分泌有反应型(敏感型):

细胞表达激素受体

(即ER/PR阳性)此类型通过内分泌治疗可以改善无病生存率和总体生存率.(2)内分泌反应不确定型:其特征是激素受体呈低表达(阳性细胞﹤10%),PR受体少(无论ER情况如何),对内分泌治疗虽有一定的反应,但单独应用存有疑问,故需加用化疗.

临床上有时对“内分泌有反应型”和“内分泌反应不确定型”的界限并不明确,在不同的情况下可有不同的标准(要根据受累腋窝淋巴结数量或绝经以否而定).(3)内分泌无反应型:

细胞无法检测到激素受体的表达,

(即ER/PR阴性)此类型对内分泌治疗无反应.

此类患者对化疗获益最大.由于影响乳癌治疗的生物学因素正在逐渐被认识,因此我们有必要从各个方面去考虑如何选择治疗方案.StGallen年会新的共识:

可根据危险度的分级和内分泌反应类型选择不同的治疗方案.本次会议强调:

对不同的病人应该有不同的治疗方法即所谓的个体化治疗.可手术乳癌患者的

危险度分级:低危组:

淋巴结阴性并符合以下所有情况者----1)肿瘤直径≤2cm

2)组织学分级或核级-I级

3)肿瘤周围无血管侵犯

4)Her-2/neu无扩增

5)年龄≥35岁有学者认为:

某些肿瘤,尽管组织学分级更高或是患者更年轻,如果肿瘤直径为pT1aandpT1b(如直径＜1cm)且淋巴结阴性者也可视为低危.肿瘤周围的血管浸润被认为是危险度增加的标志,其出现对淋巴结阴性的病人而言意味着其将被归入中危组,但对淋巴结阳性的病人其出现对其危险度的分级则无影响.中危组:淋巴结阴性及符合以下一项者----1)肿瘤直径>2cm

2)组织学分级II-III级

3)肿瘤周围血管侵犯

4)Her-2/neu扩增

5)年龄＜35岁

6)淋巴结1-3个阳性并

且Her-2/neu无扩增

高危组:

1)淋巴结1-3个阳性

并且Her-2/neu扩增

2)淋巴结≥4个阳性腋窝淋巴结的状况已被公认为是决定危险度分级的最主要因素.乳癌十大高危因素腋窝LNM数目，原发T大小，T基底固定，皮侵，脉管内有癌栓，组织学类型，激素受体，Her-2表达，细胞分级，细胞核级别，细胞增殖周期比例，S期细胞百分率，DNA异倍体倍数，乳癌术后辅助化疗适应2006年NCCN：I期，IIA期，IIB期乳癌治疗指南象限切除/肿瘤切除+I，II级腋窝LN清扫，LN阴性，T<0.5cm以下，无需化疗。乳癌根治术后，LN阴性，组织学为非浸润性癌：

1T<1cm，无需化疗；

2T1-2.9cm,考虑化疗；3T>3cm，需化疗。

乳癌根治术后，LN阴性，组织学为浸润性癌：1T<1cm,无其他高危因素者，无需化疗；若存在高危因素者可考虑化疗。2T>1cm,需化疗。3腋窝LN阳性，需化疗。例1：xx28岁，乳腺浸润性导管癌肿块大小1.5cm,ER(-),PR(-),Her-2(+++)，腋LN(-)，根治术后未化疗，10个月后发生脑M继而肺,骨M4个月后死亡。

例2：Xxx35岁乳腺浸润性导管癌

肿块大小1.5cm,ER(-),PR(-),Her-2(-)，腋LN(-)，保乳术后拒绝化疗，6个月后双肺M，8个月T1M。点评：虽腋窝LNM（-），但高危因素多，按NCCN指南，术后理应化疗。例3：xxx45岁，乳腺浸润性导管癌3cm根治术后，

腋窝LNM12/16（+），ER（-），PR（-），Her-2(+++).

术后予盖诺+DDP化疗6程，6个月后发现L4M。点评：例3，腋LN12/16M，Her-2(+++)已属高危。乳癌术后辅助化疗，因已无具体病灶，无法近期评估疗效和适时调整化疗方案，故此时应按循证医学采用经典的化疗方案。而不应随意采用非经典的方案作辅助化疗。不能跟人学呀此外，Her-2高表达对多数抗癌药耐药，

但对蒽环类或紫杉醇反应敏感。MSKCC观察到：

泰素对Her-2高表达的肿瘤与Her-2阴性的肿瘤比较其疗效增加近3倍。乳癌术后辅助放疗从1999年-2006年

NCCN乳癌治疗指南乳癌根治术后放疗适应症T>5cm；或有皮肤侵犯者。腋窝LN转移≥4个。绝经前腋窝LNM1-3个，术后辅助放疗的分歧对绝经前腋窝淋巴结1-3个阳性者，

NCCN1999-2006年版：化疗后可考虑进行胸壁及锁骨上区的放疗.对绝经前腋窝LN1-3阳性者是否放疗虽有分歧，但若高危因素多者应考虑术后加辅助放疗(从内分泌反应分级结合危险度分级考虑)。复发/转移的解救治疗局部复发一旦发生即为全身播散的一种标志。

据有关研究报告：局部复发者平均14.6个月发生远地转移。

另一研究报告：复发间隔期越短，其发生远地转移的时间便越短。我院统计97例复发患者，发生远处转移75例占77.3%，发生转移的中位时间15.2个月。孤立的胸壁复发，局控率稍好，

而腋窝LN复发或锁骨上LNM者预后差，

若两处复发同时兼有者则预后更差。

对这些患者的治疗均属解救性治疗。对孤立的胸壁复发者，应考虑这是一种潜在的远地转移的标志，而非独立事件。

全身治疗无疑是必要的，但化疗不易渗透至皮肤，尤其在手术疤痕周围，药物更不易达到有效浓度。此时放疗为最佳选择。照射范围应避免“贴邮票”式的照射（因小野照射失败率高，外科切除亦然）。放疗后应再进行全身治疗(要依内分泌反应的分级选择)。复发病例的治疗为解救性治疗，并有具体病灶可供观察疗效。

化疗时需按周期追踪客观效果：

---有效继续原方案化疗，

---无效则改其他方案治疗。例5：xxx66岁左乳浸润性导管癌根治术后，腋窝LNM2/6（+），ER（-），PR（-），Her-2(+).术后2个月发现锁上LNM，予AT方案化疗6程，肿块无明显缩小。点评：例5为锁上LNM，属N3，采用AT方案可谓积极，正确（泰素有效率约为60%）。可惜未能根据实际及时调整化疗方案。例6:45岁,左乳癌外上象限肿块6cm,95年8月行根治术,ER+,PR+,术后未辅助治疗.99年12月左锁上LN肿大,经活检证实复发,予CTFX6程,化疗后RT,RT后TAMX5年(56岁),近期改用来曲唑.点评:此例锁上M,易发生血道M,治疗成功得益于全身治疗有效.内分泌治疗危险度分级内分泌有反应型内分泌不确定型内分泌无反应型低危中危高危内分泌治疗不作辅助性疗*单用内分泌治疗或化疗+内分泌治疗化疗+内分泌治疗内分泌治疗不作辅助性疗*化疗+内分泌治疗化疗+内分泌治疗不需采取措施化疗化疗上表示*低危组不作辅助性治疗是指:在有禁忌症或患者或医生有此意愿时选择此方案.化疗和内分泌治疗(TAM)

应序贯使用.StGanllen大会报告了一些研究成果:

EBCTCG试验证实了绝经后的女性如对内分泌治疗无反应,其可从单纯化疗中获益.SWOG的试验则提示:

ER强阳性的病人在接受TAM的同时接受CAF化疗,其从化疗中获益很少.而ER弱-中阳性者加用化疗则可较多获益.尽管有许多的研究表明:

高强度的化疗可获得较好的疗效,但这些疗效对那些内分泌治疗有反应的病人而言,是难于察觉的.绝经前女性的内分泌治疗Panel在2005年再次认为:对绝经前内分泌有反应的女性,服用TAM5年是其标准的辅助治疗手段.对绝经前中-高危组的病人,尤其是年轻病人推荐联合应用GnRH类似物-促性腺激素释放激素(卵巢功能抑制)+内分泌治疗两种方案.HER-2高表达患者可在两种方案治疗中获益.有报告使用GnRH类似物与化疗疗效相当,但对卵巢功能抑制的最佳时间仍未知.绝经后妇女的内分泌治疗近年BIC1-98试验表明来曲唑的疗效比TAM好.ASCO:

1)单独使用AI5年;

2)使用TAM2-3年后接着使用AI完成5年方案(近期有学者主张完成10年的方案).内分泌治疗疗效真有这么大吗？我国在内分泌治疗上往往存在不少误区。对内分泌治疗信心不足，表现为不敢单独使用内分泌治疗。对术后，尤其对复发/转移的患者，往往在化疗时加用内分泌治疗，丧失了个体化的原则。或盲目用药如：绝经前患者服用芳香化酶抑制剂，ER，PR阴性者服用TAM。或无计划，无目的应用（如随意换药）。一线内分泌药：

三苯氧胺，法乐通。

二线药：

甲地孕酮，

绝经后-芳香化酶抑制剂如来曲唑,瑞宁得等。

复发病例若服用内分泌药在一年内者，应改服二线药。对未用或停服内分泌药>1年者，可继续服用一线药。内分泌药物之间交叉耐药较少，一种药物失败后，还可换另一种药试用，以争取最佳缓解效果。因而应避免两种药物同时应用。内分泌治疗起效慢，通常用药后2-3个月方见效果，故至少应服用16周后再评估疗效为好。对局部晚期或复发/转移患者的治疗属解救性治疗，宜采取节节抵抗，节节后退的策略，待病情进展时，表明这种药无效了再改药不迟，避免频繁换药，无端消耗一，二线药物，影响以后有效的治疗手段。例7：xxx，73岁，乳癌术后13年，ER，PR均（+），胸壁复发，皮肤溃疡，继而发现胸水，多发骨M。经化疗，胸水减少，但胸壁病灶缩小不明显，乏力，且胸腰椎痛。作骨M灶的放疗后疼痛缓解。考虑化疗前曾给TAM，法乐通无效，且胃纳欠佳。放疗后改用佳迪，胃纳改善，3个月后胸壁病灶缩小，胸水消失。用药28个月，病情稳定。点评例7：此例术后复发/转移，属解救性治疗，年事高，ER阳性，为内分泌治疗适应症。曾用TAM，法乐通，病情进展，就应改药。甲地孕酮对软组织M，骨M疗效好，并能改善食欲及体质。为下一步治疗准备条件。如佳迪无效时，还可换芳香化酶抑制剂，此谓：节节抵抗，节节后退，以此延长生存期。化疗和内分泌治疗叠加应用，尤其在解救性治疗中，两种手段同时使用，将无法分辩其真实反应，很可能其中混合了一种原本无效的手段，并由此误导其后的巩固治疗。此外，TAM可使癌细胞滞留在G0期，从而影响化疗效果。绝经前妇女的雌激素主要来源于卵巢，绝经后妇女的雌激素则由周围组织通过芳香化酶合成。芳香化酶抑制剂就是通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成，降低体内雌激素水平，达到抑制乳癌细胞生长的目的。RHFSH&LHE2卵巢垂体下丘脑Gn-RH（抑制物）例8：40岁，乳癌术后，化疗后闭经，ER及PR均（+）。给芙瑞内分泌治疗。但查E2，FSH，LH水平均很高。例8点评：一）此例的闭经实为假像。二）绝经前患者不应使用芳香化酶抑制剂。。例9：XXX，40岁，乳癌术后1年全身广泛骨转移，其中T12压缩性骨折放疗，ER+，PR+，放疗后予抑那通+佳迪，现近3年8个月无不适感。

XXX37岁病情基本同前，其中T11，L2压缩性骨折，放疗后服佳迪近2年，病情进展。点评：佳迪对软组织和骨转移