第九章抗肿瘤药物讲解

第九章抗肿瘤药物第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物目录第五节

新型靶向抗肿瘤药第九章抗肿瘤药物学习目标掌握

生物烷化剂的结构类型、作用机制；氮芥

类的构效关系；环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤的名称、化学结构、理化性质和用途

熟悉

卡莫司汀、顺铂、奥沙利铂、巯嘌呤的名称、化学结构、理化性质和用途了解

塞替派、盐酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤、放线

菌素D、羟喜树碱、多西他赛的名称、结构和用途。第九章抗肿瘤药物生物烷化剂第一节第九章抗肿瘤药物严重威胁人类健康的常见病和多发病；死亡率仅次于心脑血管疾病，居第2位。肿瘤的定义肿瘤的现状肿瘤的治疗化疗的作用药物分类概述第九章抗肿瘤药物药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中的富电子基团（氨基、巯基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，导致肿瘤细胞死亡。属于细胞毒性药物。第一节生物烷化剂生物烷化剂

一、氮芥类二、亚乙基亚胺类三、甲磺酸酯及多元醇类四、亚硝基脲类五、金属铂配合物第一节生物烷化剂药物的分类与特点结构通式载体部分烷化剂部分双-

-氯乙胺R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥β-氯乙胺类第一节生物烷化剂一、氮芥类芥子气

第一次世界大战中使用的毒气，对淋巴癌有治疗作用，毒性大。氮芥第一节生物烷化剂发现

先生成亲电性的高活性亚乙基亚铵正离子。第一节生物烷化剂作用机制——脂肪氮芥：

先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。第一节生物烷化剂作用机制——芳香氮芥：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐

盐酸氮芥chlormethinehydrochloride第一节生物烷化剂典型药物理化性质：易溶于水和乙醇，有腐蚀性。临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。稳定性：pH>7(注射剂的pH为3.0~5.0)第一节生物烷化剂盐酸氮芥的性质衍生物：载体为苯环和芳香氨基酸。

提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效。第一节生物烷化剂美法仑(溶肉瘤素)(±)-N-甲酰基-对-[双(

-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸第一节生物烷化剂氮甲化学名为P-[N,N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。第一节生物烷化剂环磷酰胺cyclophosphamide理化性质：含1分子结晶水，为白色结晶或结晶性粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。临床用途：抗瘤谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。作用机制：潜效化——前药。第一节生物烷化剂环磷酰胺的性质第一节生物烷化剂环磷酰胺的作用分子中的氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性。进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织的影响小，毒性比其他氮芥类药物小。第一节生物烷化剂环磷酰胺的毒性比其他氮芥类小——前体药物毒性小于环磷酰胺第一节生物烷化剂异环磷酰胺ifosfamide设计依据

在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。第一节生物烷化剂二、亚乙基亚胺类替派(tepa)：临床用于治疗白血病。塞替派(thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药。第一节生物烷化剂二、亚乙基亚胺类三、甲磺酸酯及多元醇类

白消安（busulfan；又称马利兰，myleran），化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。第一节生物烷化剂白消安busulfan——分子中含有磺酸酯基

本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。第一节生物烷化剂

本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂，可与DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡。作用机制临床用途

主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制。白消安busulfan第一节生物烷化剂四、亚硝基脲类用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀(环己亚硝脲)、司莫司汀(甲环亚硝脲)、尼莫司汀等。具有β-氯乙基亚硝基脲结构第一节生物烷化剂典型药物卡莫司汀1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲第一节生物烷化剂临床用途

结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。作用机制

由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用。第一节生物烷化剂洛莫司汀lomustine第一节生物烷化剂司莫司汀semustine

抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。第一节生物烷化剂五、金属铂配合物（Z）-二氨二氯铂用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性。

顺铂cisplatin第一节生物烷化剂卡铂carboplatin顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂对小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性。肾毒性小，主要为骨髓抑制。第一节生物烷化剂奥沙利铂oxaliplatin稳定性好，水溶性高。对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效。具有外周神经毒性及骨髓抑制。第一节生物烷化剂抗代谢药物第二节第九章抗肿瘤药物

干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构进行细小改变。例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。第二节抗代谢药物概述一、嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶fluorouracil

氟尿嘧啶的抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。化学名为5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride

化学名为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此需要连续静脉滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。

含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖结构，易水解失效。第二节抗代谢药物二、嘌呤类抗代谢物

巯嘌呤mercaptopurine

化学名为6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。第二节抗代谢药物结构改造水溶性好，选择性高水溶性差第二节抗代谢药物三、叶酸类抗代谢物

叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨蝶呤。第二节抗代谢药物甲氨蝶呤methotrexate化学名为L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。

1.甲氨蝶呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。

2.在强酸性溶液中不稳定。用途：甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与

亚叶酸钙合用降低毒性。第二节抗代谢药物性质抗肿瘤抗生素第三节第九章抗肿瘤药物

博来霉素(bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。

第三节抗肿瘤抗生素一、多肽类放线菌素DdactinomycinD1.结构特点含有吩嗪结构和2个多肽链。2.作用机制直接作用于DNA，与DNA的结合能力强，通过抑制以DNA为模板的RNA聚合酶，从而抑制RNA的合成。3.临床用途用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等。第三节抗肿瘤抗生素

多柔比星（阿霉素）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。多柔比星的抗瘤谱广，但对心脏的毒性大；柔红霉素用于白血病的治疗，也有心脏毒性；其衍生物表柔比星的毒性较低。第三节抗肿瘤抗生素二、蒽醌类多柔比星doxorubicin具有蒽醌环和糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。又名阿霉素。属于天然抗肿瘤药物。第三节抗肿瘤抗生素作用机制

结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA裂解。临床用途

主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用。第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌mitoxantronehydrochloride1.结构特点

含有蒽醌环、1,4-苯二酚的结构，是全合成的蒽醌类抗肿瘤药。1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐第三节抗肿瘤抗生素2.性质固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。3.临床用途用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物第四节第九章抗肿瘤药物

是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的2种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。喜树

第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物一、喜树碱和羟喜树碱

羟喜树碱10-羟基喜树碱五环稠合形成内酯生物碱，属于天然的抗肿瘤生物碱。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物1.性质（1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光。（2）分子中的2个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐。2.临床用途

用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，毒性小于喜树碱。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物3.结构衍生物伊立替康irinotecan，CPT-11

分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。拓扑替康topotecan

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物4.作用机制

喜树碱类药物是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。二、长春碱(vinblastine，VLB)和长春新碱属于天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大而不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于临床。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物三、鬼臼毒(podophyllotoxin)及其衍生物

是从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。（四）紫杉醇Paclitaxel第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四、紫杉烷类R1R2药物-COCH3-C6H5紫杉醇-H-OC(CH3)3多西他赛新型靶向抗肿瘤药第五节第九章抗肿瘤药物第五节新型靶向抗肿瘤药

靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点比如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子来设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点来抑制其生长增殖，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用，大大改善了治疗效果。靶向治疗第五节新型靶向抗肿瘤药

按照分子大小，可以分为大分子单克隆抗体和小分子抑制剂；也可以根据药物的作用靶点和性质，分为Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂(如甲磺酸伊马替尼)、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼)、血管内皮生长因子受体抑制剂（如贝伐珠单抗）、多靶点酪氨