看DPP-4抑制剂治疗地位的变迁

从“铁人三项”到“十项全能”：

看DPP-4抑制剂治疗地位的变迁DPP-4抑制剂在糖尿病治疗领域中的评价与地位DPP-4抑制剂弥补了现有降糖机制的不足DPP-4抑制剂得到普遍认可：铁人三项DPP-4抑制剂的价值进一步挖掘：十项全能DPP-4制剂在全球指南中的地位逐渐提升我国糖尿病发病率高，患者人数众多JAMA.2013;310(9):948-958目前中国成人糖尿病患者可能高达1.139亿糖尿病导致的死亡与经济负担IDF全球指南第6版2013年中国糖尿病医疗花费为380亿糖尿病治疗药物发展史/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html80351019209764211950196019701980199020002010动物胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类双胍类人胰岛素人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂

格列奈类GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂的作用机制弥补了现有降糖治疗的不足DeFronzoRA.Diabetes.2009;58:773-795神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少高血糖葡萄糖生成增加胰岛素分泌减少胰高糖素分泌增加脂解作用加强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱2型糖尿病的发病机制：胰岛素及其类似物磺脲类和格列奈类SGLT2抑制剂噻唑烷二酮类双胍类溴隐亭噻唑烷二酮类、双胍类尚无上市药物DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Diabetologia.1986Jan;29(1):46-52.020406080020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰岛素(mU/L)DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用BiochemPharmacol.2012Apr1;83(7):823-32胰腺活性GLP-1(7-36)肠道非活性GLP-1(9-36)酰胺酶DPP-4抑制剂增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用减少肝糖释放改善整体血糖控制DPP-4b-细胞a-细胞从氨基端切除2个氨基酸食物摄取葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制DPP-4抑制剂在糖尿病治疗领域中的评价与地位DPP-4抑制剂弥补了现有降糖机制的不足DPP-4抑制剂得到普遍认可：铁人三项DPP-4抑制剂的价值进一步挖掘：十项全能DPP-4制剂在全球指南中的地位逐渐提升有关DPP-4抑制剂疗效与安全性的数据日益丰富Pubmed文献检索结果*在pubmed中检索，检索词为((Dipeptidylpeptidase4[Title/Abstract])ORSitagliptin[Title/Abstract])ORLinagliptin[Title/Abstract])ORSaxagliptin[Title/Abstract])ORVildagliptin[Title/Abstract])ORAlogliptin[Title/Abstract]DPP-4抑制剂满足以患者为中心治疗理念下对降糖药物的需求DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-792009强调疗效2012以患者为中心兼顾疗效安全性低血糖风险低葡萄糖依赖性的降糖机制不增加体重早期对于DPP-4抑制剂的认识：铁人三项共涉及10例2型糖尿病患者，分别在两种情况进行研究，GLP-1和安慰剂组24小时内可以常规进餐和按时服药GLP-1以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌，

抑制胰高血糖素分泌：NauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，GLP-1对胰岛素/胰高血糖素的分泌刺激/抑制作用减弱Infusion*p<0.05GLP-1vs.安慰剂在二甲双胍和磺脲类基础上加用DDP-4抑制剂治疗的安全性比较：对低血糖和体重的影响参数利格列汀1(N=936)西格列汀2(N=229)沙格列汀3(N=257)研究药物利格列汀vs

安慰剂西格列汀vs安慰剂

沙格列汀vs

安慰剂低血糖发生率22.7%vs

14.8%16.4

%

vs0.9%10.1%vs

6.3

%体重改变0.27

kg

vs

-0.06kg0.4kg

vs

-0.7kgNA41.OwensDRetal.DiabetMed.2011;28(11):1352-1361.2.HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.2007;9(5):733-745.3.沙格列汀片美国说明书4.NA:NotAvailableDPP-4抑制剂不增加患者体重和低血糖发生率非头对头直接比较基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识不同DPP-4抑制剂在中国的注册研究概况DPP-4抑制剂剂量（mg）患者例数研究时间（周）用药方案（均为随机、安慰剂对照设计）基线HbA1c(%)HbA1c降低（减去安慰剂效应后）西格列汀100,qd530（亚洲人群

）18单药8.70（亚洲人群）1.0（亚洲人群）245（中国人群）8.6（中国人群）0.7（中国人群）39524在二甲双胍基础上加用8.50-0.9维格列汀50,bid43824在二甲双胍基础上加用（≥1500mg/d）8.100.5沙格列汀5,qd568（亚洲人群）24单药8.100.5570（亚洲人群）24在二甲双胍基础上加用（≥1500mg/d）7.900.4利格列汀5,qd18924二甲双胍+磺脲加用8.140.68阿格列汀5,qd19216单药8.050.5719616二甲双胍加用8.050.68DPP-4抑制剂在糖尿病治疗领域中的评价与地位DPP-4抑制剂弥补了现有降糖机制的不足DPP-4抑制剂得到普遍认可：铁人三项DPP-4抑制剂的价值进一步挖掘：十项全能DPP-4制剂在全球指南中的地位逐渐提升无限风光在险峰：十项全能…葡萄糖依赖性的降糖机制低血糖风险低不增加体重减少尿白蛋白保护ß细胞功能心血管安全性改善血脂谱肝脏保护？肾脏保护？心脏保护？GroopPHetal.2012,953-pDPP-4抑制剂可显著降低

糖尿病肾病患者的尿白蛋白【中国适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。*来自4项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照临床试验(1218.16/.17/.18/.46)#UACR:尿白蛋白/肌酐比值1.入选标准：稳定的ACE/ARB背景治疗；白蛋白尿为30

3000mg/g；肌酐；

eGFR>30ml/min/1.73m2.尿白蛋白调整后平均改变

（为期24周）1为期24周的治疗利格列汀对白蛋白尿的影响*n59168安慰剂利格列汀-4%-33%-29%p<0.05白蛋白尿：肾功能受损的早期标记物内皮细胞功能异常的标记物心血管风险因素减少尿白蛋白与肾脏和心血管保护有关定义微量白蛋白尿UACR#≥30mg/g，而且<300mg/g大量白蛋白尿UACR#≥300mg/g肌酐为期24周的治疗结束时，利格列汀组和安慰剂组患者的白蛋白尿的差异为-29%24W时至基线UACR平均改变（%）Source:PooledAnalysis1218.16/.17/.18/.46;GroopPHetal.ADA2012,953-PDPP-4抑制剂利格列汀可减少尿白蛋白利格列汀治疗24周UACR与基线相比相对变化：潜在肾脏获益有待进一步研究确认01.所有显示的数据为安慰剂校正的调整后平均差异±SE.第24周时相较基线水平的改变FAS,观察病例2.利格列汀n=157基线66.9mU/mmol)；安慰剂n=57(基线62.3mU/mmol).3.利格列汀n=142(基线0.20);安慰剂n=47(基线0.18).4.利格列汀（安慰剂校正）相较基线水平的相对改变。Source:DelPratoS,etal.DiabetesObes

Metab.2011;13:258–267.DPP-4抑制剂利格列汀显著改善ß细胞功能利格列汀5mg治疗24周后改善β-细胞功能和胰岛素原/胰岛素比率1利格列汀单药治疗对HOMA-%B的影响2利格列汀单药治疗对胰岛素原/胰岛素比率的影响322.2-0.04p<0.05p<0.05HOMA-%B改善33%4

胰岛素原./胰岛素比率降低20%4

安慰剂校正的第24周时胰岛素原/胰岛素自基线平均改变安慰剂校正的第24周时HOMA-β自基线平均改变（mU/mmol）

利格列汀:+5.0mU/mmol安慰剂:-17.2mU/mmol利格列汀:-0.02安慰剂:+0.02DeFronzo

RA,etal.DiabetesCare.2008Dec;31(12):2315-7DPP-4抑制剂可以改善患者血脂谱*与安慰剂相比P=0.016一项为其26周的随机、双盲、安慰剂对照研究，329例疗效不佳的2型糖尿病患者，随机接受：阿格列汀12.5mg/d(N=133),阿格列汀25mg/d(N=131)和安慰剂（N=65），评估阿格列汀在未使用过药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性Adv

Ther.2012Jan;29(1):14-25.DPP-4抑制剂可降低患者总胆固醇DPP-4抑制剂更优对照更优上限，下限平均差异-0.263，-0.031-0.1470.013甘油三酯1.000.500.00-0.50-1.00-0.289，-0.065-0.1770.002总胆固醇0.500.250.00-0.25-0.50平均差异（95%CI）P值一项meta分析，共纳入17项持续至少24周、纳入糖尿病患者数≥100的RCT研究，评估DPP-4抑制剂对血脂的影响。入组患者：30位非酒精性脂肪肝T2DM药物：西格列汀50mg/d时间：4个月Hepatogastroenterology.2012Jul-Aug;59(117):1522-5.DPP-4抑制剂降低非酒精性脂肪肝患者转氨酶*P<0.01;**P<0.001#HbA1c%基线值8.12±1.81MedMol

Morphol.2013Sep19.[Epubaheadofprint]动物实验研究表明：

DPP-4抑制剂可减轻肝脏脂肪变性和炎症反应#p＜0.05vs正常组；***p＜0.001vs模型组；**p＜0.01vs模型组；*p＜0.05vs模型组一项动物实验，通过注射链脲霉素和高脂饮食建立非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型，NASH模型小鼠分为4组，每组7只，分别接受溶剂、替米沙坦15mg/kg（阳性对照）、利格列汀1mg/kg和10mg/kg，另设正常对照组，连续给药14天，评估利格列汀对肝脏脂肪变性和炎症的影响临床前研究及Meta分析显示

DPP-4抑制剂可能具有心血管与肾脏的额外获益Hocher

B,et

al.KidneyBloodPressRes.2012;36(1):65-84.…临床前研究以及临床研究的Meta分析显示，DPP-4抑制剂对于心血管以及肾脏具有直接作用--降糖外的获益…DPP-4抑制剂心血管保护的潜在机制DPP-4抑制剂通过GLP-1途径及SDF-1α(基质细胞衍生因子)途径产生心血管保护的作用DPP-4抑制剂GLP-1水平增加SDF1α水平增加改善内皮功能内皮依赖性血管舒张内皮细胞活力改善改善对血管内损伤的修复内皮前体细胞增加改善血脂血压降低2型糖尿病中血糖降低动脉粥样硬化减少预防心肌缺血改善心脏功能心血管事件降低MannucciE,etal.CurrMedResOpin.2012;28(5):715-721.

DPP-4抑制剂相继开展大型心血管终点研究

DPP-4抑制剂研究名称分组情况入选标准主要终点患者数结束时间主要结果利格列汀CAROLINA格列美脲利格列汀T2DMHbA1c6.5-8.5%40-85岁心血管病/心血管危险因素糖尿病器官损害终末期心血管病死亡，心梗，卒中，或不稳定型心绞痛60002018.9NA利格列汀CARMELINA安慰剂利格列汀T2DMHbA1c6.5-10.0%≥18岁血管并发症和蛋白尿；肾脏相关终末器官损害心血管病死亡，心梗，卒中，或不稳定型心绞痛，肾脏终点83002018.1NA西格列汀TECOS安慰剂西格列汀T2DMHbA1c6.5–8.0%

50岁心血管病心血管病死亡，心梗，卒中

，不稳定型心绞痛145002014.12NA沙格列汀SAVOR(TIMI-53)安慰剂沙格列汀

T2DMHbA1c

6.5%

40岁心血管病/心血管危险因素心血管病死亡，心梗，卒中

16500已结束沙格列汀不降低心血管终点事件阿格列汀EXAMINE安慰剂阿格列汀T2DMHbA1c6.5–11.0%

18岁ACS心血管病死亡，心梗，卒中5400已结束阿格列汀不增加合并心血管疾病的T2DM患者心血管不良事件维格列汀无Diabetes&VascularDiseaseResearch.10(4):289–301.AmHeartJ.2013Dec;166(6):983-989.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.正在进行中的DPP-4抑制剂肾脏终点研究/ct2/show/NCT01792518DPP-4抑制剂研究名称分组情况入选标准主要终点患者数结束时间主要结果利格列汀CARMELINA*安慰剂利格列汀T2DMHbA1c6.5-10.0%≥18岁血管并发症和蛋白尿；肾脏相关终末器官损害心血管病死亡，心梗，卒中，或不稳定型心绞痛，肾脏终点83002018.1NA利格列汀MARLINA安慰剂利格列汀伴有微量或大量蛋白尿的T2DM患者疗效、安全性以及对蛋白尿影响4042015.1NA*CARMELINA包括心血管复合终点和肾脏复合终点DPP-4抑制剂在糖尿病治疗领域中的评价与地位DPP-4抑制剂弥补了现有降糖机制的不足DPP-4抑制剂得到普遍认可：铁人三项DPP-4抑制剂的价值进一步挖掘：十项全能DPP-4制剂在全球指南中的地位逐渐提升DPP-4抑制剂在指南中的地位逐渐提升指南DPP-4抑制剂的地位2013AACE1一线选择2012

ADA-EASD声明2联合首选2010

中国2型糖尿病防治指南3二线备选2009ADA-EASD共识4仅用于特定患者AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.2013.

DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.

2010《中国2型糖尿病防治指南》DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203.由于2009

ADA/EASD共识强调降糖药物的疗效：DPP-4抑制剂仅用于特定患者DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203DPP-4抑制剂可能仅适用于特定的患者···20092010

中国2型糖尿病防治指南：DPP-4抑制剂作为二线备选药物2010《中国2型糖尿病防治指南》或或基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素GLP-1受体激动剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐食胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物生活方式干预一线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂三线药物治疗四线药物治疗生活方式干预如血糖控制不达标（HbA1C>7.0%），则进入下一步主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂InzucchiSEetal.Diabetologia.2012Jun;55