高龄不孕症患者临床诊疗及其生育力评估

1高龄不孕症患者临床诊疗及其生育力评估

不孕症的定义

婚后未避孕

正常性生活同居≥1年

未受孕输卵管性不孕之诊断

输卵管性不孕之诊断输卵管通畅试验：子宫输卵管碘油造影输卵管通液术子宫输卵管超声造影宫腔镜下输卵管导管介入通液术输卵管形态和功能的检查：腹腔镜检查输卵管镜正常生育的条件妊娠适宜土壤畅通道路种子正常环境（内分泌）种子来源正常精子正常卵子

若因各种原因（尤其卵巢储备下降）导致卵巢功能异常不能产生卵子或卵子质量下降女性则失去生育能力？

4个细胞母亲与胎儿交互感知的开始2个细胞8个细胞早期胚泡16个细胞胚胎保护性免疫调节

--何时何地开始？受精卵在输卵管内分裂移行卵巢卵子受精排卵第30-36小时第3-4天5-6天2细胞4细胞8细胞桑椹胚囊胚环境（内分泌）反映下丘脑-垂体-卵巢功能；由卵巢分泌类固醇激素，对卵母细胞发育、排卵及受精后着床、胚胎发育起支持作用；功能异常导致内分泌功能的丧失；可通过激素补充治疗内分泌，但有时病人卵巢储备下降，无法排卵导致不孕。女性不孕主要原因

输卵管因素子宫因素子宫内膜异位症多囊卵巢综合征排卵障碍不明原因2025/2/1011医生责任

作为妇产科医生，我们应如何更好地服务于每一位不孕妇女，并将治疗所带来的损害降到最小？治疗前充分评估卵巢功能；尽量保护病人生育器官及功能（尤其面临手术时）指导病人选择适宜的治疗方案；适时协助病人选择辅助生殖技术；做好妊娠后的支持及指导卵巢储备功能（OvarianReserve）定义：是指卵巢内存留卵泡的数量和质量，反映女性的生

育能力女性生殖细胞数量：胎儿（孕16～20周）时：600～700万个出生时：100～200万个青春期：30～50万个绝经期：数百个女性一生中400～500个卵泡生长发育成熟排卵，其余闭锁

卵巢储备功能（OvarianReserve）卵巢产生健康卵子的能力–具有受精能力并且能成功妊娠每月一个卵子成熟、排出

–取决于颗粒细胞的凋亡，由激

素调制，无法通过阴道超声评估随着女性年龄增加，可募集卵泡减少卵巢储备减退的女性应用ART获得妊娠率明显下降

影响卵巢储备功能的因素年龄遗传或先天性因素免疫因素卵巢疾病感染性盆腔疾病医源性因素环境因素生活方式不明原因其它生育力下降

----卵巢功能下降；宫外孕增加----年龄增加，输卵管蠕动能力及纤毛热摆动能力下降；自然流产率增加

----卵子质量下降、染色体异常，影响到受精卵质量出生缺陷率增高----卵子质量下降2025/2/1016年龄因素医源性因素手术治疗：卵巢手术损伤皮质，输卵管及子宫手术导致卵巢血供下降，功能下降；化学治疗：烷化剂的卵巢毒性作用；放射治疗：射线对卵母细胞和卵巢血供的损伤；介入治疗：导致卵巢血供减少，卵巢储备功能降低，卵巢早衰约1-5%。保存卵子、卵巢組織方面的進展！化疗解决方案可采用卵子及胚胎冷冻保存,卵巢皮质组织保存和移植,卵巢皮质组织体外培养保存,性激素疗法等。性激素治疗多采用促性腺激素释放激素(GnRHa)：

使卵巢处于静止状态，避开化疗敏感期，并可减少局部血流,从而减少局部药物浓度等；口服避孕药(OC)避孕药：通过负反馈，最终使卵巢处于抑制状态,从而降低了卵泡对化疗敏感性,起到保护作用；尽量少选择对生育功能影响的药物：如环磷酰胺及鬼臼乙叉苷等药物。盆腔放疗：宫颈癌需放疗时，因射线照至盆腔可因影响卵巢血供，而导致卵巢功能下降。可在手术时进行卵巢移植：沿剪开的后腹膜上缘向结肠旁沟方向继续剪开后腹膜至髂前上棘上2-4cm水平，再将游离侧卵巢向外上方旋转用并固定于此处侧壁腹膜上，注意保持血液通畅，防止扭转。2025/2/1019放疗解决方案卵巢储备功能评估指标年龄基础内分泌激素水平

----基础FSH、基础E2、FSH/LH

----基础抗苗勒管激素（AMH）

----基础抑制素B（inhibinB）卵巢超声测定-----基础窦状卵泡数（AFC）

-----卵巢体积-----平均卵巢直径卵巢刺激试验子宫内膜异位症2025/2/1021子宫内膜异位症常见发生部位WoodAJJ.NEnglJMed2001;345(4):266-275.育龄妇女子宫内膜异位症的发病率：约10%子宫内膜异位症：不孕发生率约30-50%不孕妇女：子宫内膜异位症发生率约15-30%子宫内膜异位症：约20-50%有卵巢子宫内膜异位囊肿子宫内膜异位症合并不孕：约10-25%需要IVF治疗子宫内膜异位症与不孕

期待治疗：年轻、不孕时间短者可短时期待；药物治疗手术治疗

辅助生殖技术治疗治疗方案

个体化方案：患者夫妻不孕因素的评估是否合并卵巢子宫内膜异位囊肿年龄确定卵巢储备功能不孕的时间根据患者的意愿和经济情况治疗方案的选择药物治疗2025/2/1026单纯药物治疗并不能改善生育状况复发率高,只能缓解症状手术+药物可减少复发GnRHa是辅助治疗不孕症的首选用药方式：

手术前使用

手术后使用

ART前的预处理药物治疗术前用药可以减轻盆腔充血，缩小内异症病灶，易于清除病灶并减少术中出血；术后用药可去除或抑制术中残存微小病灶，减少复发；无证据表明术前用药可以提高受孕力；术后使用3～6个月GnRHa可显著提高受孕力；重度内异症患者行IVF前使用GnRHa可提高妊娠率，减少流产率。手术治疗不孕症相关手术时，腹腔镜手术较开腹手术有着得天独厚的优势：子宫内膜异位症诊断的金标准视野更开阔；解剖关系更明确；图像更清晰，小的病灶更易发现；可同时进行输卵管通液术。2025/2/1028手术治疗原则：有异位囊肿时应排除恶性病变；尽可能消除病症，减少复发，改善内环境；最大可能保护卵巢功能，减少卵巢损伤；

适当分解粘连，恢复解剖关系，促进妊娠

腹腔镜手术：盆腔病灶电灼术盆腔粘连松解术输卵管整形术异位囊肿剔除术经阴道异位囊肿抽吸术打开囊腔找到囊壁完整剥除妥善止血剥除囊壁（直接剥除法）◆较大的卵巢内膜样囊肿常与卵巢门处血管紧密粘连，剥

离时易引起出血，电凝止血时会引起血管闭锁和卵巢坏

死!,因此为保留卵巢功能，在近卵巢门处可残留部分囊

壁，而用激光或内凝使异位灶破坏并止血；

◆囊肿剥出后卵巢表面缺口较大，可以用5－0～6－0的

可吸收肠线内缝合一针或数针以关闭囊腔重塑卵巢；

◆在手术过程中必须注意囊壁情况，以排除恶性可能

卵巢异位囊肿剥除术技巧

手术时卵巢储备保护

中尽量保留和保护正常的卵巢组织，避免损伤卵巢的血供和正常卵巢组织；注意避免电凝对卵巢的热损伤，尽量采用缝合法，若需止血，尽量采用双极电凝术前给予长效GnRHa之后再进行手术：对卵巢子宫内异症囊肿应用长效GnRHa治疗3-6个月，同时在术前进行超声引导下囊肿穿刺使囊肿缩小，以减少手术对卵巢储备功能的影响；对<3-5cm的卵巢子宫内异症囊肿不应该采用手术；

对生理性卵巢囊肿可能性大的患者，采用超声引导下穿刺或动态观察卵巢囊肿的变化，避免侵入性手术治疗术后对策把握受孕的黄金时间（术后6~12月）积极试孕纠正其它异常，包括诱导排卵及IUI超过1年应IVF2025/2/1033ART治疗病人高龄(年龄>35岁)，不孕多年，原则上考虑直接ART；输卵管或男方精子情况不佳者也建议直接ART；当ART是首选的时候，手术价值不大；重度患者ART前3～6个月的GnRHa用药是必要的，短期口服避孕药治疗可能也有一定疗效。多囊卵巢综合征2025/2/1035PCOS表现排卵功能障碍和月经失调

多囊卵巢雄激素过多促性腺激素的异常（LH/FSH）胰岛素抵抗、高胰岛素血症代谢综合征血脂异常肥胖

排卵功能障碍月经频发（周期＜26天）月经稀发（周期≥35天及每年≥3个月不排卵）闭经（停经＞3个周期或≥6个月）中华医学会妇产科学分会内分泌学组，中华妇产科杂志

排卵功能障碍（月经失调）

有规律月经史并不能排除排卵功能障碍2025/2/1038雄激素过多高雄激素生化表现硫酸脱氢表雄酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮（总睾酮）双氢睾酮血清雄激素测量，包括FT，应该仅作为一种诊断高雄激素的辅助工具，而不能替代临床评估。2025/2/1039高雄激素临床表现多毛痤疮雄激素性脱发油性皮肤雄激素过多!多囊卵巢2025/2/1040PCO：至少一个卵巢内直径2-9mm卵泡≥12个和/或卵巢体积≥10ml中华医学会妇产科学分会内分泌学组，中华妇产科杂志，2008卵巢增大：超过正常界限（＜7-7.5cm3）。Carmina

Eetal,Fertil

Steril,2005多囊卵巢2025/2/1041正常妇女也存在PCO。多囊卵巢在一般人群中的发生率为20％-30％Azzizetal.Fertil

Steril,2009PCOS患者中也有无PCO表现的。且无PCO的PCOS患者胆固醇和低密度脂蛋白浓度更高，发生远期并发症的风险也更高。YShi,ZChen,.etal,Fertil

Steril,2007PCOS患者平均小卵泡数随年龄增加而减少赵君利、陈子江等，中华妇产科杂志，2006PCOS诊断的排除标准排除标准是诊断PCOS的必须条件非典型先天性肾上腺皮质增生柯兴氏综合征分泌雄激素的肿瘤甲状腺功能紊乱促性腺激素低下和卵巢早衰高泌乳素血症PCOS不孕症治疗治疗目的：促使排卵，获得正常妊娠生活方式调整药物治疗

口服避孕药（首选达英-35）二甲双胍促排卵药物一线促排卵治疗（克罗米芬用法）二线促排卵治疗（促性腺激素）手术治疗（腹腔镜下卵巢打孔LOD

）辅助生殖技术控制饮食：根据自身体重，计算出合理饮食量；耗能锻炼：坚持锻炼，减轻体重；改变生活方式、戒烟、戒酒。環境及心理因素！部分患者体重降低后，可改善身体状态，恢复正常排卵，从而自然受孕生活方式调整药物治疗（达英-35）成分：2mg醋酸环丙孕酮（CPA）和35

g炔雌醇（EE）作用：周期性撤退性出血可改善子宫内膜状态用法：至少3～6个月，可重复使用注意事项：达英-35为避孕药物的一种，治疗前应排除口服避孕药的禁忌症达英-35的抗雄激素作用机制抑制促性腺激素过多分泌抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌增加SHBG的浓度，降低雄激素活性抑制IGF-1的作用靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-124药物治疗适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者机制：增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，增加对CC的敏感性用法：500mg，每日2次或3次，治疗3～6个月B类药:药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定副作用：胃肠道反应最常见，为剂量依赖性，餐中服用症状减轻。可逐渐增加剂量，一般2～3周加至足量。严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒药物治疗（促排卵）枸橼酸氯米芬一线月经第5天起，50mg/d×5天仍无排卵可每周期增加50mg/d，直至150mg/d卵泡成熟可肌注HCG诱发排卵促性腺激素二线适用CC抵抗者选择递增或递减的方案多胎风险高,OHSS风险增加来曲唑另一种选择？半衰期短，45h5妊娠率:15-25%多胎妊娠少内膜状态好出生缺陷风险低?克罗米芬副作用弱的抗雌激素作用：影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透；影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素血管舒缩的潮热腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐头痛、视觉症状偶有患者不能耐受此药手术治疗手术适应症：1．克罗米芬治疗无效的PCOS患者。2．LH持续增高的PCOS患者。3．需要进行腹腔镜检查或其它手术的患者。4．不能进行促性腺激素治疗的PCOS患者。手术方法：卵巢打孔术！手术途径：开腹手术

腹腔镜手术

超声引导下穿刺（經陰道激光打孔！）手术治疗研究显示，腹腔镜卵巢打孔术是药物诱导排卵失败后的有效治疗手段。术后，排卵率达到60-100%，妊娠率达到56%（20-75%）。FarquharCMetal,BestPractResClinObstetGynecol.2004打孔时一定要控制打孔数量、深度和电凝频率，否则易造成卵巢储备下降中国PCOS-2006年诊断及治疗专家共识

每侧卵巢打孔4个，单极电凝，40瓦，3-5秒

手术治疗手术不利因素：手术本身的风险术后盆腔粘连

卵巢早衰！感染手术后的辅助治疗：CC、FSH

---PCOS治疗的最后选择！

---适合于难治的或有并发症者新技术费用较大安全性有创性成功率辅助生殖技术输卵管因素2025/2/1054输卵管积水、积脓、积血盆腔粘连肝周粘连1、治疗生殖道器质性病变（1）输卵管慢性炎症及阻塞的治疗：

1）一般疗法：对卵巢功能良好、不孕年限不长、生育要求不迫切的年轻患者先试行保守治疗，口服活血化瘀中药，中药保留灌肠，同时配合超短波、离子透入等促进局部血液循环，有利于炎症消除。

2）输卵管成形术：

输卵管疾病的常见种类

输卵管炎症：多种病原体如结核、衣原体、淋菌等引起的化脓性炎症，出现输卵管积脓或输卵管的严重损害，需要手术切除；输卵管积水：因急慢性炎症、子宫内膜异位而导致输卵管伞端完全性粘连闭锁，输卵管严重积水返流至宫腔内，导致宫腔积液，影响胚胎着床；输卵管妊娠、尤其是复发性输卵管妊娠需要切除输卵管；输卵管子宫内膜异位症；较大的输卵管系膜囊肿。

手术治疗对卵巢储备功能影响因素

术前原有卵巢储备输卵管疾病的性质和范围输卵管系膜血管走行手术方式手术操作者的熟练程度患者的年龄输卵管与卵巢关系卵巢的血液供应主要来自由子宫动脉自宫角分出的卵巢支与卵巢动脉在输卵管－卵巢系膜内吻合形成的动脉弓输卵管切除术：很容易、很可能损伤该动脉弓，从而导致同侧卵巢的血供减少。输卵管积水的处理方式腹腔镜下输卵管切除术超声引导下穿刺抽吸输卵管积水腹腔镜下输卵管近端结扎

腹腔镜下输卵管近端电灼腹腔镜下输卵管伞端造口术宫腔镜下输卵管粘堵术

子宫因素2025/2/1062子宫内膜息肉粘膜下子宫肌瘤子宫因素子宫肌瘤：肌瘤大小、位置等因素影响胚胎着床，应予剔除；子宫其它病变如：内膜息肉、子宫纵隔、宫腔粘连等影响宫腔环境，干扰受精卵着床和胚胎发育，可行宫腔镜进行切除、粘连分离或矫形手术；宫颈管发育不良宫颈粘液异常2025/2/1066子宫肌瘤與生育問題！如肌瘤过大或位于宫颈导致不孕，需手术肌瘤过大时，术前可配合用药???，易于手术；但是….子宮切口愈合不良，妊娠后子宮破裂風險增大？？？粘膜下肌瘤可行宫腔镜下肌瘤摘除；肌壁间肌瘤需开腹???或腹腔镜下肌瘤剔除术???；肌壁间肌瘤不必过分追求剔除干净，不影响妊娠即可；术后根据具体情况，指导病人尽早妊娠!何時為好？2025/2/1067宫颈因素宫颈闭锁：扩宫治疗

月经干净后或排卵前

由3号扩棒逐渐扩至7号先天发育异常：

人工周期

或大剂量孕激素治疗2025/2/1068宫颈粘液异常方法：小剂量雌激素机制：促进卵泡发育

改善内分泌功能

宫颈粘液变稀薄

利于精子穿过2025/2/1069定义胚胎着床于子宫下段剖宫产切口疤痕处特殊部位的异位妊娠剖宫产术的远期并发症之一子宫切口憩室妊娠为其特殊一种；诊断主要依据超声。子宫动脉栓塞术（UAE）UAE治疗目的：（1）达治愈目的（2）紧急大出血时止血（3）术前预防大出血栓塞示意图：子宫动脉栓塞术（UAE）疤痕妊娠大出血DSA影像UAE术后DSA影像黄体支持2025/2/1073妊娠后黄体支持2025/2/1074

排卵前1ng/ml

黄体期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml血液中孕酮水平…还是保护?

滋养层发育中的胚胎母体血供孕酮与胚胎保护性免疫调节排斥…子宫内膜容受性--囊胚粘着的调控Norwitzetal.,NEnglJMed,2001内细胞群官腔上皮细胞COX-2子宫内膜基质子宫内膜腺体子宫内膜毛细血管合体滋养层微绒毛松柏网调节前列腺素合成生长因子和细胞因子孕酮白细胞抑制因子表皮生长因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变Theembryo’simplantation胚胎种植hCGday72-cellstageMorula桑葚胚Blastocyst囊胚Implantingblastocyst囊胚植入Endometrium子宫内膜胚胎种植受精第7天,胎儿组织和母体组织处于紧密和谐状态从第15－16天起，绒毛间隙内有母体的血液供给第22天fm“m”指母亲血循环，“f”指胎儿循环黄体功能不足机制孕酮分泌脉冲频率是与LH一致的。卵泡早期LH分泌的频率增加，会导致LH峰值的平均水平降低，黄体中期的LH生物活性降低，黄体期的孕酮脉冲幅度减低。如果GnRH诱导卵泡期LH分泌频率增加，可以造成黄体功能不足。这也是IVF周期中GnRH-a降调节造成黄体功能明显不足的主要原理.2025/2/1080ART周期的黄体支持的依据ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间；在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短；ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用；取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少；正常女性LH黄体不足女性LH三种类型的黄体不足下丘脑性黄体功能不足，LH分泌低下，基础孕酮值不足。大黄体细胞缺陷性的黄体功能不足，LH分泌正常，与LH脉冲相应的孕酮分泌也增加，但整个黄体期分泌的孕酮基础值较低。小细胞缺陷的黄体功能不足，对LH完全不反应。基础孕酮值相对较低为3.1ng/ml，对正常LH脉冲的刺激的反应也较差。Vitam

Horm2001;63:131-58黄体支持的药物选择孕激素类：黄体酮，地屈孕酮克罗米芬HCG溴隐停雌二醇（4）黄体生成激素释放激素（LHRH）：

为下丘脑分泌的十肽激素。LHRH脉冲疗法适用于下丘脑性无排卵。采用微泵脉冲式静脉注射，脉冲间隔90分钟，连续脉冲用药17—20日可获较好排卵率和妊娠率。（5）溴隐亭：

属多巴胺受体激动剂，能抑制垂体分泌催乳激素（PRL）。适用于高泌乳素血症导致排卵障碍者。