张锡宝-抗组织胺进展及应用

抗组胺药的药理与临床应用进展广州医科大学皮肤病研究所

张锡宝组胺组胺：是参与炎症与过敏反应的化学介质，存在于组织中的肥大细胞和血液中的嗜碱细胞的颗粒中;受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，细胞中的颗粒及其内容被排出;组胺与其它一些炎性介质5-羟色胺、慢反应物质、缓激肽和前列腺素同时被释放。组胺受体

组胺受体存在于：血管内皮细胞平滑肌细胞组胺受体分为：H1受体H2受体H3，H4受体???组胺与受体结合后的生物效应（1）

刺激H1受体：小动脉、小静脉和毛细血管明显地扩张；血管通透性亢进，引起皮肤粘膜发红、肿胀；平滑肌收缩等反应；组胺与受体结合后的生物效应（2）刺激H2受体也引起血管通透性亢进；平滑肌弛缓；心肌收缩增强，增加心率；胃酸分泌亢进；唾液、胰液、肠液、泪液、气管分泌液等外分泌也亢进；抗组胺药的基本药理作用

抗组胺；抗乙酰胆碱（阿托品样作用）；抑制中枢神经系统；抗晕动；抗呕吐;抗惊厥；局部麻醉作用；抗组胺药的分类

第一代抗组胺药苯海拉明 扑尔敏 非那根 安他乐（羟秦）克敏嗪 赛庚定 曲普立定 克玛斯丁 多虑平茶苯海明第二代抗组胺药枸地氯雷他定氯雷他定（开瑞坦）西替利嗪 左西替利嗪特非那丁阿斯咪唑 艾巴斯丁非索那丁 氮卓斯丁阿化斯丁 甲喹吩嗪曲普利啶左卡巴斯丁依美司丁咪唑斯汀奥沙米特抗组胺药的化学分类

1.烷基胺类(Alkylamines)

氯苯那敏（扑尔敏）溴苯那敏右溴苯那敏右氯苯那敏二甲茚定苯茚胺非尼拉敏托普帕敏2.乙醇胺类(Ethanolamines)

苯海拉明茶苯海明溴苯海拉明卡比沙明多西拉敏恩布拉敏美芬铵苯托沙敏司他斯丁曲美苄胺3.乙二胺类(Ethylenediamines)

吡苄明安他唑啉氯吡拉明希司咯定美吡拉敏美沙吡林西尼二胺宋齐拉敏曲普利啶4.吩噻嗪类(Phenothiazines)

异丙嗪美喹他嗪(甲喹吩嗪)阿利马嗪二甲替嗪羟乙异丙嗪异西喷地甲地嗪奥索马嗪丙酰马嗪噻丙胺5.哌嗪类(Piperazines)

羟嗪去氯羟嗪西替力嗪布可利嗪绿环利嗪桂利嗪赛克利嗪氟佳利嗪高氯环嗪左西替利嗪美克洛嗪尼普拉嗪奥沙米特6.哌啶类(Piperidines)

氯雷他定氮他定 赛庚定阿斯咪唑特非那丁非索那丁依巴斯丁地洛他定二苯拉林左卡巴斯丁咪唑斯丁哌海茶碱7.吡咯烷类曲普立丁阿化斯丁克玛斯定氯马斯丁奥洛他定克立咪唑美海屈林苯噻啶8.其它多虑平氮卓斯丁巴米品地普托品依匹斯丁诺贝斯丁匹美噻吨他齐茶碱替美斯丁曲托喹啉抗组胺药的化学分类

<19702000+1990s1980s氯雷他定西替利嗪

地氯雷他定左西替利嗪

枸地氯雷他定依巴斯汀非索非那定安他乐苯海拉明氯苯那敏特非那定新型药物第二代第一代贝雪（枸地氯雷他定片）是最新型的抗组胺药！伏兴,万莉,袁萍,冷元红,彭蜀晋.抗组胺药物的发展及应用.化学教育2013,34(6):3-6抗组胺药物的发展历程第一代抗组胺药作用特点与不良反应1、在化学结构上有一个乙胺基核和各种取代基，按取代基不同，构成不同的抗组胺药。Y=N,C,或--CO--Ar=苯环或杂环第一代抗组胺H1受体拮抗剂的基本结构苯海拉明异丙嗪扑尔敏去氯羟嗪2、除作用于H1受体外，这类药物还能阻断胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体和五羟色胺（5-HT）受体3、这类药物分子量较小，具有脂溶性，易透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生镇静、嗜睡等抑制作用4药带动力学特点:

口服易吸收，15-60分钟后起效

一次给药作用一般可维持3-6小时

主要经肝脏代谢.5、主要不良反应:中枢神经系统抑制作用，表现为镇静、嗜睡等；资料显示服用具有镇静作用的抗组胺药的患者表现出嗜睡及活动能力差.中枢神经系统镇静作用

嗜睡作用生理性睡眠或昏睡

神经运动功能大脑与运动效应器整和能力减低

认知功能注意力、学习和记忆能力References:Adelsherg.BR.Arch.Inter.Med.March1997;Vol157;494-5001、需高度集中注意力工作的人

司机

高空作业员

打字员

飞行员

航班调度员

任何需要体力或注意力进行技术性活动的人员对上述人员，任何程度的镇静作用均可导致其工作效率降低。2、不应在夜班时入睡的人员（如：护理人员、值班人员）；3、正在服用其他对中枢神经系统有抑制作用的药物者，如服用酒精、苯二氮卓类药物等；4、体弱的老年人。下列情况不宜使用具镇静作用的抗组胺药中枢神经系统抑制作用

抗组胺药对中枢镇静作用的警告事项1、这类药物的化学结构与第一代抗组胺药完全不同，分子量较大，通常伴有长链；2、主要选择性作用于外周H1受体。分子量大，脂溶性低，不易透过血脑屏障，一般无中枢抑制作用；3、口服吸收好，主要经肝微粒体细胞色素P450氧化酶代谢。其代谢产物也具有活性，使药物作用时间延长，一次给药作用可维持12

24小时，每日一般只需服药一次第二代抗组胺药作用特点第二代抗组胺药从药化的角度看第二代抗组胺药全新的化学结构；在第一代抗组胺药的基础上改造新型抗组胺药的出现适应了现代化的生活节奏.References:Internationalofclinicalpharmacologyandtherapeutics.Vol.36No.5-1998(292-300)TerfenadineTexofenadineAstemizoleLoratadineCetirizine

其中氯雷他定、特非那定和阿司咪唑为国际公认的具有代表性的第二代抗组胺药适应症:皮肤过敏性疾病(如荨麻疹，皮炎等)耳鼻喉科过敏性疾病(如季节性、常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等)呼吸科过敏性疾病(如哮喘的预防性治疗、大气污染诱发的哮喘的防治、小儿早期哮喘防治等)第二代抗组胺药临床应用中

值得注意的问题一、部分第二代抗组胺药仍有不同程度的中枢神经系统抑制作用；二、注意对肝肾功能的影响；三、注意对心脏的毒性作用；

季节性过敏性鼻炎和抗组胺药对儿童学习能力的影响Reference:VuurmanEFPMAnnalsofAllergy,1993,Vol71,121-126综合学习分数

正常开瑞坦安慰剂苯海拉明中枢神经系统抑制作用

研究表明过敏患儿在患病期间的学习能力明显低于“正常”儿童

氯雷他定明显改善过敏患儿的学习能力；

镇静性抗过敏药苯海拉明使患儿的学习能力进一步下降；

各试验组的学习成绩顺序为“正常”>氯雷他定>安慰剂>苯海拉明。Reference:JeanBarbayetal.Antihistamineupdateconsensusconference,sponsoredbytheuniversityofMassachusettsMedicalSchool.April.1996.中枢神经系统抑制作用五、从药物的相互作用的理论指导合理用药1、某些抗组胺药（阿司米唑、特非那丁）通过药物代谢酶（CYP－4503A4）代谢；2、某些药物如唑类抗真菌药（酮康唑）及大环内酯类抗生素（如红霉素）可抑制上述的CYP－4503A4；3、合并应用后使特非那丁或阿司米唑血药浓度上升；4、氯雷他定可通过CYP－4502D6、CYP－4503A4两条途径代谢。5、单纯抑制CYP－4503A4的药物不足以使氯雷他定血药浓度升高；6、但如再同时合并抑制CYP－4502D6如西咪替丁，则氯雷他定血药浓度可升高；7、氯雷它定与红霉素,酮康唑(CYP--4503A4)及西咪替丁(CYP--4502D6)联合应用,虽然血药浓度升高，但并未发现心电图QTc间期延长.

第2代抗组胺药的共同特点新型、长效，高度选择性外周H1受体拮抗剂；对肾上腺能受体和乙酰胆碱受体无作用；对不同化学介质有强抑制作用，如对5－羟色胺、慢反应物质、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的5－10倍，阻抑风团作用尤为明显；稳定肥大细胞膜，抑制嗜酸细胞趋化因子；抑制白细胞介素IL－8、IL－6的产生和白三烯的形成；水溶性、稳定性提高贝雪是在地氯雷他定的基础上经过结构修饰形成的一种化合物，此结构可大大提高水溶性和稳定性，为药物的快速释放和不良反应的减少奠定了良好的基础。贝雪（枸地氯雷他定）独特的化学结构药物快速释放不良反应减少作用机理—双相抑制，抗炎抗组胺抗炎作用抗组胺作用

与H1受体结合的选择性和亲和力为与其他受体结合的15-20倍，不易解离

抑制细胞黏附分子的表达，抑制炎症介质与细胞因子的产生与释放，降低嗜酸性粒细胞的趋化性、粘附及超氧化物的产生。[1]徐道华，第三代抗组胺药地氯雷他定.中国新药杂志.2005,14(12):1486-1488[2]KreutnerW,HeyJA,AnthesJ,etal.Arzneimittelforschung,2000,50(4):345-352药物名称已报道的嗜睡比安慰剂多见

潜在性药物间相互作用潜在性与食物相互作用（枸）地氯雷他定NoNoNo左西替利嗪Yes

NoNo非索非那定NoYesYes氯雷他定NoYesNo西替利嗪Yes

NoNo依巴斯汀YesYesNo咪唑斯汀YesYesNo抗组胺药的药理学特性比较根据药品说明书上的临床推荐剂量贝雪起效迅速枸地氯雷他定Ⅰ期临床研究贝雪作用持久作用持续时间长,与每日一次的服药间隔一致枸地氯雷他定Ⅰ期临床研究平均持续时间(h)贝雪有效治疗慢性特发性荨麻疹瘙痒症状风团数量风团大小用药后临床总体改善评价用药后临床单项症状、体征评分变化贝雪安全性徐道华，第三代抗组胺药地氯雷他定.中国新药杂志.2005,14(12):1486-1488药物相互作用少不影响钾通道电流，避免了心脏毒性无中枢镇静作用对肝肾功能不全者安全性好高度安全性水溶性强，不易透过血脑屏障脑内P糖蛋白对地氯雷他定产生特异性外排作用无食物禁忌无酒精协同作用可与P450酶抑制剂同时使用抗组胺药物在皮炎湿疹类皮肤病治疗的应用1.欧洲特应性皮炎治疗指南（2012）：第一代镇静类抗组胺药对AE有一定的抗瘙痒作用，而且有助于睡眠尽管RCT研究尚不多见；第二代非镇静类抗组胺药如氯雷他定，西替利嗪和菲索菲哪啶对AE也具有一定的抗瘙痒作用，菲索菲哪啶60mg每天两次抗瘙痒作用明显；大剂量西替利嗪20-40mg有明显的抗瘙痒左右，主要是由于镇静作用的效能；考虑到日常工作的效率，第二代非镇静类抗组胺药如氯雷他定，西替利嗪和菲索菲哪啶可用于对AE的抗瘙痒作用；对于伴发过敏，哮喘，鼻炎，结膜炎，荨麻疹及荨麻疹样皮损的患者使用抗组胺药对缓解症状是有用的，安全并长期使用；没有足够的证据推荐普遍使用第一及第二代抗组胺药用于AE患者的瘙痒治疗。2.韩国特应性皮炎治疗指南（2015）：推荐抗组胺药治疗AD瘙痒缺乏足够的证据，韩国专家认为抗组胺药物缓解瘙痒，减少搔抓，阻止病情加重有益，特别是安泰乐，扑尔敏对因为瘙痒而影响睡眠的患者。第二代非镇静类抗组胺药菲索菲哪啶联合外用糖皮质激素对AD也具有一定的抗瘙痒作用；对严重的儿童AD，长期使用西替利嗪可减少外用糖皮质激素；第二代非镇静抗组胺药对伴发过敏，哮喘，鼻炎，结膜炎，荨麻疹及荨麻疹样皮损的AD患者有用；抗组胺药种类，剂量及用法选择没有推荐方案，根据患者个体确定。抗组胺药物在AD治疗的推荐等级3.美国AADAD管理指南（2015）瘙痒引起搔抓，破坏皮肤屏障，可能加剧皮损；抗组胺药物通过抑制症状及精神方面的影响缓解瘙痒，改善生活质量。但缺乏广泛使用的推荐证据。对因为瘙痒而影响睡眠的患者可短期间歇使用第一代镇静类抗组胺药物，但不建议外用；支持推荐抗组胺药在AD患者治疗中广泛应用的证据不充分。剂量及用法：根据患者的病情及个体需求确定药物的种类及剂量。副作用及检测：常见口干，视力模糊，心悸。一般不需要实验室监测，必要时做心电图。儿童使用注意事项：学龄儿童使用镇静类抗组胺药可能影响学习活动，审慎使用剂量及用法。1.无证据支持推荐抗组胺药在AD患者治疗中广泛应用；2.如果瘙痒严重影响睡眠质量，可短期间歇使用第一代镇静类抗组胺药物，但不建议外用；3.非镇静类抗组胺药物在AD患者无伴发荨麻疹及其他特应性症状如鼻炎结膜炎时，不推荐治疗时常规应用。4.欧洲ETFAD/EADV特应性皮炎诊断与治疗（2009）：系统使用抗组胺药主要针对瘙痒急性发作，但有效对照研究不多。抗组胺药有助于缓解瘙痒，改善急性发作期睡眠。考虑这一因素，镇静类抗组胺药比非镇静类抗组胺药对AD患者更加有用；较新上市非镇静类抗组胺药，尽管有特异性受体结合作用，但未能证实对湿疹有效。对湿疹疗效尚需进一步的研究。治疗过程事实推荐抗组胺药治疗中重度AD患者5.意大利儿童AD临床管理共识1.口服H1受体阻滞剂，可减少毛细血管扩张，红斑与水肿，尽管在AD治疗指南中有使用建议，但质疑也一直存在；2.目前认为短期使用可减轻瘙痒，在AD患者伴发其他过敏症状如鼻炎，结膜炎可以使用抗组胺药。；3.由于瘙痒的机理十分复杂，不仅仅由释放组胺硬气。其他大量化学介质如蛋白激酶，促胃霉素释放多肽，P物质，IL-31都可能参与其中。研究显示，KC及其他细胞表达的PAR受体受蛋白激酶的激活在瘙痒形成过程发挥重要作用4.

H1受体阻滞剂具有中枢镇静作用，儿科及皮肤科医生认为短期使用可改善患者睡眠质量；5.欧洲医学会2014年发布了一个药物使用回顾提出，羟嗪可能影响心脏的电传导系统；6.H1，H2受体主要分布于胃肠道黏膜，H3受体主要分布在中枢及外周神经系统，H4受体主要调节免疫及炎症反应。7.早在1998年发表的特应性儿童早期治疗多中心研究显示抗组胺药物可以改变AD患者的疾病进程。但随后效益/风险观察则未能证实，即使对哮喘的预防也没有意义。8.有关H4受体及其拮抗剂的研究正在进行，主要集中在炎症反应，免疫性疾病包括AD的调节作用。9.主要分布在KC和树突状细胞的H4受体倾向于认为是TH2型的反应，参与多种炎症介质如IL-31介导了复杂的瘙痒形成机制。10.不推荐局部使用抗组胺药物，因为具有系统吸收和局部过敏的潜在风险。最后的结论如下：1.无证据支持推荐抗组胺药在AD患者治疗中广泛应用；2.如果瘙痒严重影响睡眠质量，可在儿童患者短期间歇使用第一代镇静类抗组胺药物；3.不推荐局部使用抗组胺药物，因为具有系统吸收和局部过敏的潜在风险。6.中国特应性皮炎治疗指南（2015）7.特应性皮炎管理临床实践指南（2016，日本）1.AD患者的瘙痒是一种影响生活质量的症状。瘙痒引起的搔抓可能加重皮炎症状，诱发感染及其他并发症，因此控制瘙痒十分重要。2.抗组胺药在AD患者瘙痒治疗中广泛使用（推荐1级，证据2级），然而其疗效则因人而异。在日本有诸多证据证实，但在欧洲及美国也有许多不同的负面看法。3.对于AD的治疗外用抗炎药物如糖皮质激素，钙调神经磷酸酶抑制剂减轻炎症十分重要，口服抗组胺药物作为辅助治疗同样可以推荐使用。4.抗组胺药物被分为两类：1类具有较强的抗