慢性髓细胞白血病描述

慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）【概念】

CML：一种发生在早期多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，主要累及髓系。

外周血粒细胞增多并不成熟性ph染色体BCR/ABL【临床表现和病程演变】

各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄为45-50岁，男>女

起病缓，早期常无自觉症状。可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊一、慢性期（chronicphase,CP）

临床表现：

①乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状②左上腹坠胀感③白细胞淤滞症

体征：脾大、脾区压痛伴摩擦音（脾梗死）、胸骨中下段压痛CP一般持续1-4年

疾病的稳定期二、加速期（acceleratedphase,AP）临床表现：发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大；原来有效的药物无效；AP可维持几个月到数年。疾病的不稳定期三、急性变（blasticphase,BP;blastcrisis,BC）

临床表现与AL相似。多数为急粒变，少数为急淋变与急单变。

急性变预后极差，往往在数月死亡。

疾病的终末期【实验室检查】一、慢性期（一）血象

白细胞数明显增高，常超过20×109/L，晚期可达100×109/L，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多原始粒细胞<10%；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断血小板在疾病早期多正常，部分患者可增多，晚期渐减少并出现贫血（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）

活性减低或呈阴性反应治疗有效时--恢复疾病复发--下降合并细菌感染--增高(三）骨髓

增生明显至极度活跃，以粒系为主，其中中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，原始细胞<10%。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。红细胞减少，巨核细胞正常或增多，晚期减少。（四）细胞遗传学及分子生物学改变

95%以上的CML细胞出现Ph染色体，显带分析为t(9;22)(q34;q11)9号染色体长臂上的C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），形成BCR-ABL融合基因其编码的蛋白主要为P210。P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML的发生。约5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性，而Ph染色体阴性。（五）血液生化

血清及尿中尿酸浓度增高，血清乳酸脱氢酶增高。

二、加速期①血或骨髓原粒细胞≧10%；②外周血嗜碱性粒细胞>20%；③不明原因的血小板进行性减少或增加；④除Ph染色体外又出现其他染色体异常；⑤粒单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少；⑥骨髓活检显示胶原纤维显著增生。三、急变期①骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞>20%；②外周血中原粒+早幼粒细胞>30%；③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%；④出现髓外原始细胞浸润。

【诊断与鉴别诊断】

凡不明原因持续白细胞数增高，据典型血象、骨髓象、脾大、Ph染色体阳性可诊断。对于临床符合CML而Ph染色体阴性者，应查BCR-ABL融合基因检测。Ph染色体尚可见于2%的AML、5%的儿童ALL及其25%的成人ALL。

鉴别思路:①掌握CML特征—脾、白细胞、骨髓象、NAP、Ph染色体、BCR-ABL融合基因。

②需鉴别疾病与CML的共同点及该病特征。一、其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等。原发病的特点及血象、骨髓象、染色体等无CML的改变。二、类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50×109/L，粒细胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白多正常，原发病控制后，异常血象很快恢复。三、骨髓纤维化

原发性MF脾大明显，血象中白细胞增多，并出现幼稚粒细胞等，易与CML混淆。原发性MF外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109/L，且波动不大NAP阳性幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见Ph染色体阴性，部分有JAK2基因突变多次多部位骨髓干抽，活检网状纤维染色阳性【治疗】CML一旦急性变，治疗将很难奏效，因此应着重于慢性期的治疗，并力争分子水平的缓解和治愈。治疗策略一、白细胞淤滞症的紧急处理

①白细胞单采；

②羟基脲，水化、碱化尿液，每日尿量保证2000ml。

二、分子靶向治疗：第一代酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生长因子受体（PDGF-R）活性。治疗剂量：400mg/d终生服用不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹，血象下降较常见，重者需减量或暂停药。

疗效：①CP：对于初治CML，CHR、MCR与CCR分别为98%、83%与68%；8年无事件生存率81%；OS达85%②对IFN-α治疗失败或不能耐受的CML，CHR、MCR与CCR分别为95%、60%与41%。伊马替尼可使7%的CML-CP患者BCR-ABL融合基因转阴（RT-PCR法）。目前认为即使CMR，伊马替尼不能随意停用。应用伊马替尼10%-15%疾病进展，出现耐药与基因突变，BCR-ABL基因扩增、表达增加，P糖蛋白过度表达有关。

三、α-干扰素（interferon-α,IFN-α）作用机制：直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表达，影响自杀因子（Fas）介导的凋亡；可增加Ph+细胞HLA分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。剂量：300-500万U/(m2.d)iH或IM，3-7次/周，持续。联合小剂量Arac（10-20mg/m2）连用10天/月疗效：13%获CCyR

有效者10年生存达70%

50%有效者获得长生存不良反应：

畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼痛，体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状。

部分患者常需减量，约25%的患者因无法耐受而停药。

其他药物治疗

可使多数患者血象及异常体征得到控制，未改善中位生存期（40个月左右）。（一）羟基脲（hydroxycarbamide,HU）作用特点：为细胞周期特异性抑制DNA合成药物；起效快，持续时间短；不良反应少，与烷化剂无交叉耐药性；对患者以后接受HSCT无不良影响剂量：3g/d，分2-3次口服，据白细胞计数调整剂量（二）其他：白消安、阿糖胞苷、HHT

五、异基因造血干细胞移植（alloHSCT）

目前认可的根治性标准治疗。宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。策略!时机

1）HLA相合同胞间移植5年OS为80%。

2）常规移植患者的年龄以45岁以下为宜。

3）如有移植意愿者，以下情况可选择allo-HSCT：

新诊断的儿童和青年

依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供者的年轻患者

TKI治疗失败或不耐受者移植前风险评估

欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）根据5个移植前变量提出了风险评估积分（0-7）系统，以提示移植相关的死亡风险和治愈的可能。

对≤2分者，因移植相关的死亡率≤31%，AlloSCT可作为一线治疗；

对≥3分者，可先行伊马替尼治疗，进行BCR-ABL和染色体动态观察，治疗无效时再行AlloSCT；也可考虑NST，由于其移植的相关死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合常规移植者已取得了初步较好的疗效。

慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植前风险评估

积分012

病期CP1APBP/BC，≧CP2

患者年龄（岁）<2020～40>40

诊断到移植间隔月数≤12>12

患者/供者性别男/男，女/男，女/女男/女

HLA相合供者来自同胞无血缘

HLA相合同胞间移植后复发率约为20%-25%，而无关供体移植者较低。

移植后复发的主要治疗：

①立即停用免疫抑制剂；

②DLI，缓解率为65%-75%，并发症为GVHD与骨髓抑制；

③NST或二次移植；

④药物治疗。

移植是最佳措施,但不是最终手段!六、CML进展期的治疗

进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。

加速期治疗：

（1）加量一代TKI或二代TKI治疗；

（2）转入CP后尽早AlloSCT：

急变期的治疗：

（1）化疗：髓系急变者可采用AML方案化疗，急淋变者按ALL治疗；

（2）伊马替尼：CHR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%，且疗效维持短暂；

（3）AlloSCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%-20%。对于重回慢性期后做移植者效果同AP。

【预后】

TKI前CML中位生存期约为39-47月

3-5年内进入BP

少数可生存10-20年

影响CML的主要预后因素有：

①

初诊时预后风险积分；

②治疗方式；

③病程演变。

Sokal积分适用于化疗者

低危（RR<0.8）、中危（RR0.8-1.2）、高危（RR>1.2）者，中位生存期分别为5、3.5和2.5年。

欧洲Hasford新的预后积分适用于接受干扰素治疗者

低危（RR≤780）、中危（RR781-1480）、高危（RR>1480）者中位生存期分别为96、65和42个月，5年生存率分别为75%、56%和28%。

近年来，HSCT和伊马替尼治疗CML已经并继续在改变者CML的预后和生存。

通过细胞和分子遗传学、定性和定量PCR技术，分别检测Ph染色体和BCR-ABL融合基因mRNA来进行微小残留病灶的动态监测，并实施相应的治疗，以进一步追求Ph染色体和BCR-ABL融合基因持续阴性和疾病的根除。

慢性粒细胞白血病的预后风险积分系统

Sokal(1984)欧洲(Hasford,1998)

年龄（岁）0.0116×（年龄-43.4）0.6666（年龄≧50岁时，否则取0）

脾大小*（cm）0.0345×（脾-7.51）0.042×脾

血小板（×109/L）0.188×[(血小板/700)2-0.563]1.0956(血小板≧1500时，否则

取0)

原粒细胞#（%）0.0887×(原粒细胞-2.10)0.0584×原粒细胞

嗜酸性粒细胞#（%）-