化学毒物的生殖毒性省公开课一等奖全国示范课微课金奖

第七章化学毒物生殖毒性第1页一、人类先天缺点成因1973年Wilson综合了5次国际会议资料，将人类先天缺点成因归为三大类：①遗传原因(染色体畸变和基因突变，占25％)②环境原因(物理原因、宫内感染、母体疾病、药品与环境化学物质，占10％)③原因不明出生缺点(可能是因为遗传原因与环境原因相互作用，占65％)第2页二、生殖毒性(reproductivetoxicity)

1、定义：生殖毒性指对雄性和雌性生殖功效或能力损害和对后代有害影响。2、发生时期：生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期3、毒性表现：表现为外源化学物对生殖过程影响，比如生殖器官及内分泌系统改变，对性周期和性行为影响，以及对生育力和妊娠结局影响等第3页三、发育毒性(developmentaltoxicity)1、定义：发育毒性指在抵达成体之前诱发任何有害影响，包含在胚期(embryonicperiod)和胎期(fetalperiod)诱发或显示影响，以及在出生后诱发和显示影响第4页2、毒性表现①发育生物体死亡(deathofthedevelopingorganism)②生长改变(alteredgrowth)③功效缺点(functionaldeficiency)④结构异常(structuralabnormality)第5页①发育生物体死亡

指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然流产)，晚期死亡成为死胎。②生长改变(alteredgrowth)：即生长迟缓(growthretardation)。能引发胚胎死亡和畸形毒物多数能引发生长迟缓。普通认为胎儿生长发育指标比正常对照均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓较敏感指标。生长迟缓造成局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。第6页③功效缺点(functionaldeficiency)

包含器官系统、生化、免疫等功效改变。功效缺点往往要在出生后经过相当初间才能诊疗。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。④结构异常(structuralabnormality)指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity)是指化学物在胚胎发育期间引发永久结构与功效异常性质。致畸物(teratogen)是指出生前接触，诱发永久结构与功效异常物质。（能引发妊娠人或试验动物产生畸胎外源化学物）第7页胚胎毒性作用及表现：胚胎毒性作用：指外源化学物对母体子宫内发育胚胎或胎儿产生毒性作用表现：胚胎死亡、生长发育迟缓、胎儿先天缺点和畸形、功效发育不全

第8页相关致畸物几个问题：1、影响致畸作用原因致畸作用受各种原因影响，主要包含敏感期、遗传类型、剂量和母体毒性等。大多数器官又都有其对致畸作用特殊敏感期，即“靶窗(targetwindows)”。第9页2、确认人类致畸物标准Wilson提出确实认人类新致畸物标准以下：(1)一个特殊缺点或几个缺点并发(综合征)频率突然增加。(2)缺点增加与某种已知环境改变，如一个新药广泛使用巧合。(3)已知在妊娠特殊阶段接触环境改变，产生有特征性缺点综合征。(4)缺乏妊娠时引发特征性缺点婴儿产生其它普通因子。确认人类致畸物见表8-6。

第10页电离辐射放射治疗放射性碘原子武器感染风疹巨细胞病毒感染单纯性疱疹梅毒弓形体病代谢失调克汀病糖尿病苯丙酮酸尿男性化肿瘤高温药品和化学品反应停Abameetin酒精氨基蝶呤雄性激素麻醉剂抗甲状腺药品白消安咖啡因氯代联苯类香豆素抗凝剂环磷酰胺二已基乙烯雌酚敌螨普三氟氯溴乙烷异维A酸锂甲巯咪唑有机汞化合物有机溶剂类苯妥因腐霉利四环素三甲恶唑烷二酮丙(基)戊酸表8-6已知人类致畸物第11页四、生殖与发育毒性特点及靶器官1、生物生殖发育过程生殖与发育过程包含配子(精子与卵子)发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成与发育、分娩等阶段。2、生殖与发育毒性靶器官生殖与发育过程每个阶段所包括细胞或器官都可能成为外源化学物毒作用靶

第12页3、化学物生殖发育毒性特点（1）生殖过程较机体其它系统或功效对一些化学物毒作用更为敏感，在成体系统毒性未观察到有害作用水平(NOAEL)胎儿即可受到影响。比如妊娠期接触过不足以引发肿瘤低剂量二乙基亚硝胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。（2）损害作用不但表现在接触化学物质机体本身，还可影响其后代。比如母鼠接触高浓度二硫化碳引发致畸作用，其子一代既使不再接触二硫化碳，交配后所生子二代仔鼠也出现与子一代仔鼠几乎完全相同畸变类型。第13页什么是显性致死试验？显性致死试验是经过给予雄性动物受试化学物，将其与未经受试物处理雌性动物交配，观察雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试物是否对雄性动物生殖有损害作用试验第14页THANKS第15页

第七章思索题1、名词解释生殖毒性发育毒性致畸性致畸物性腺毒性胚体毒性胎盘毒性母体毒性靶窗交叉交配交叉抚养2、简述生殖毒性与发育毒性特点及靶器官？3、绘图说明三段生殖毒性试验过程？4、简述确认人类致畸物标准？5、绘图说明什么是一代生殖毒性试验？6、绘图说明什么是两代（多代）生殖毒性试验？（试验程序、结果评定）7、简述发育毒物预筛试验必要性和紧迫性？预筛试验依据？其有何优点？8、常见体外预筛试验有哪些？第16页

第九章思索题1、名词解释：化学致癌化学致癌物假基因抗癌基因助癌物完全致癌物2、简述癌症病因学和发病学研究主要意义？3、有哪些证据可证实突变可引发癌症？4、与肿瘤相关基因有哪些？5、简