肺曲霉菌感染的诊治

肺曲霉菌感染的诊治思索概述曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统，严重者导致败血症。曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界，其感染者并不少见。呼吸系统是曲霉感染的高危之地，肺曲霉菌病体现多样，治疗困难，病死率高。曲霉曲霉菌是尸检呼吸系统真菌感染的首位病原菌一项对日本1989、1993、1997、、尸检病例流行病学研究显示，在698个病例中，72.2%的呼吸系统真菌感染病原菌为曲霉菌。COPD曲霉发病状况47/1000住院COPD13/1000住院COPD16.3/1000住院COPDGarnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter;26:173MareșM,Moroti-ConstantinescuVR,DenningDW.JFungi(Basel).Mar1;4(1).pii:E31.doi:10.3390/jof4010031.17.7/1000住院COPD侵袭性曲霉病(InvasiveAspergillosis,IA)的诊断临床医生最困扰的问题：这个病人与否是IA？能确诊吗？确诊就好办怀疑——十分棘手IA的诊断IA确诊组织活检无菌部位组织和液体的培养存在的问题：深部组织病变不易获得标本病人状况不容许有创检查血小板减少及重症患者获取组织的风险鉴于确诊的风险、时间等，确诊的病例很少，<10%假如无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主原因临床特性微生物的蛛丝马迹影像学特性IA的宿主原因IA的宿主原因——高危高危人群慢性肉芽肿性疾病异基因HSCT伴GVHD肺或心脏移植AML/MDS（尤其是诱导化疗和复发）ICU患者侵袭性真菌感染（invasivefungualinfection,IFI）IFI发病增长的原因10病情重及复杂肿瘤放化疗/HIV感染有创监测与治疗广泛应用广谱抗菌药物的应用基础疾病并存，如糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等糖皮质激素与免疫克制剂广泛应用器官移植等GuoFMetal.JAntimicrobChemother;68:1660ICU患者IPA（Invasivepulmonaryaspergillosis,IPA）的危险原因COPD患者长期使用激素高剂量全身激素>3周（如换算强的松龙剂量>20mg/d）慢性肾功能衰竭行RRT肝硬化/急性肝功能衰竭误吸糖尿病假如无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主原因临床特性微生物的蛛丝马迹影像学特性IA临床体现感染部位免疫状态决定IA临床体现过敏性曲霉病侵袭性曲霉病慢性肺曲霉病临床上肺曲霉病的类型1、过敏性——变应性支气管肺曲霉病（ABPA）曲霉致敏的支气管哮喘2、侵袭性肺曲霉病（IPA）侵袭性肺曲霉病常发生与HSCT粒缺患者10-21天后-流行病学显示：IPA诊断时有粒缺患者<1/3-临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和咯血-粒缺患者症状也许更轻，炎症反应缺乏-粒缺者可无发热，突出体现可为咯血、胸膜疼痛等无特异性临床上肺曲霉病的类型3、慢性肺曲霉病单发曲霉球（Simpleaspergilloma）慢性空洞性肺曲霉菌病（chroniccavitarypulmonaryaspergillosis,CCPA）慢性纤维化性肺曲霉菌病（chronicfibrosingpulmonaryaspergillosis,CFPA）曲霉菌肉芽肿病（Aspergillusnodule）亚急性侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病（subacuteinvasiveaspergillosisorchronicnecrotising,SAIA/CNPA）曲霉球可出目前以上除曲霉菌肉芽肿之外的任意一种状况中假如无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主原因临床特性（缺乏）微生物的蛛丝马迹（重要）影像学特性IA微生物的诊断18GuineaJetal.Mycopathologia;178:403基于培养

基于非培养呼吸道曲霉培养临床意义19临床怀疑IA，培养阳性-识别何种曲霉-抗真菌药物敏感性存在问题-敏感率低，50-60%（确诊IA患者中）-培养时间长-阳性预测值PPV12%（非选择患者）-COPD22%感染可能性-ICU50%感染培养阳性结果一定要结合临床GuineaJetal.Mycopathologia;178:403寻找曲霉的蛛丝马迹非培养措施-GM-G试验（非特异性，筛选）-PCR-IFD-MLST（多位点序列分型）-烟曲霉lgG抗体检测GM试验与G试验的比较21种属G试验GM试验念珠菌属镰刀菌属隐球菌属曲霉菌属青霉/拟青霉属接合菌纲微生物学诊断—G、GM对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和BALF-GM，作为诊断IA的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。不提议对接受抗真菌治疗或防止性治疗的患者常规筛查血液GM，但可对此类患者的支气管镜样本检测GM（强烈推荐；证据级别高）。不提议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查GM（强烈推荐；证据级别高）。特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM持续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）。假如无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主原因临床特性（缺乏）微生物的蛛丝马迹（重要）影像学特性侵袭性曲霉菌肺病CT影像经典变化Caillotetal.JClinOncol;19:253-9HalosignD0-5

早期出现胸膜下密度增高的结节实变影Air-spaceconsolidationD5-10数天后病灶周围可出现晕轮征Air-crescentsignD10-20约10-15d后肺实变区液化、

坏死，出现空腔阴影或新月征结节定义25孤立结节结节+晕征团块+晕征胸膜结节大结节+小结节空洞结节伴分隔WingardJRetal.Blood.:1791IPA影像学变化2667岁肝移植9天实变GGO6天后：实变缩小60%，GGO消失16周后残留小实变病灶LimCeta.ClinicalRadiology.:11792751岁肝移植后30d发热、咳嗽大结节GGO41d空洞103d薄壁空洞409d少许疤痕LimCeta.ClinicalRadiology.:1179影像学变化与预后28实变3d后进展出现新的大结节GGO11d后死亡LimCeta.ClinicalRadiology.:1179病例1：女，58岁，确诊糖尿病4年，咳嗽咳痰11天，加重6天抗真菌治疗后复查CT变化3.6%0.8%474例中华结核和呼吸杂志.,34(2):86-91具有经典影像学变化的病例比较少32呼吸道标本分离到曲霉考虑再做一次需胸部CT及血或BALGM证明有IPA的危险原因？级别？开始抗真菌治疗-有无CYP3A4或2C9代谢药物-延长QT药物-严重肝功能不全（ChildC）-GER<50ml/min有静脉脂质体两性B阳性等待微生物成果如第二次标本未证明真菌感染，考虑终止治疗临床w/o影像符合呼吸道感染也许是气道内定植考虑雾化吸入脂质体两性B均无静脉伏立康唑阴性结束治疗否是否是Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter;26:173肺曲霉病诊治流程目录概述侵袭性肺曲霉病的临床特点侵袭性肺曲霉病的诊断侵袭性肺曲霉病的治疗常用抗真菌药物种类抗真菌药物

棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净多烯类两性霉素B及其脂质体三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，泊沙康唑，艾沙康唑抗真菌药物作用位点与安全性

真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(1,3)-D-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖麦角固醇真菌细胞的构造多烯类(例如：两性霉素B)与固醇结合棘白菌素类(例如：卡泊芬净)抑制酶发挥作用唑类(例如：氟康唑)抑制负责合成的CYP-450酶抗真菌药物

作用位点结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题抗真菌作用位点与安全性比较抗真菌药物的安全性比较药物肝毒性（baselinebilirubinortransaminases*3)因肝毒性而停药病例数百分数（95％CI)病例数百分数（95％CI)两性霉素B15616.0(10.9-23.1)12940.2(0.2-1.7)伊曲康唑7631.6(21.3-43.3)4421.6(1.0-4.2)氟康唑1031.9(0.2-6.9)12300.3(0.2-1.7)药物肝功能异常发生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;Bili=4.3%ALP=10.2to16%;卡泊芬净ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%白念热带近平滑克柔光滑新生隐球菌组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉1镰刀霉毛霉根霉申克孢子丝菌AMB1

氟康唑

伏立伊曲卡泊米卡泊沙1土曲霉对AMB耐药。热病指南抗真菌药物抗菌谱AMB、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑中国、欧盟、美国阐明书第46版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（曲霉菌和其他霉菌）

0无活性；±也许有活性；+有活性，++，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑艾沙康唑卡泊芬净两性霉素B烟曲霉±+++++±+黄曲霉±+++++±+土曲霉±+++++±0毛霉菌00++0++镰刀菌属++++++0±足放线病菌：尖端赛多孢子菌0+±±00足放线病菌：多育赛多孢子菌000000抗真菌药物的组织分布药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B肺泡组织浓度/血药浓度%100%200%1100%100%<5%CSF穿透力%60%<5%50%-100%0<4%MattiuzziG.BRJHeamatol131:287三唑类药物的组织分布药物名称伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑血药浓度（mg/l）43.3%患者：≥0.5mg/l平均浓度：1.86mg/l平均浓度:0.64mg/lCSF浓度患者样本中未检测到最高浓度达15.3样本检测值21%＞5mg/l样本检出率仅18%检出值为：0.14~0.56mg/lAntimicrobAgentsChemother,,58(1);424-431三唑类抗真菌药物的有关PK/PD特性比较LouieA,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998Jun;42(6):1512-4其他参数氟康唑伊曲康唑泊沙康唑伏立康唑物理特性水溶性脂溶性亲脂性强有限水溶性PK线性与否呈线性PK特殊人群PK变异性增大呈非线性受多种因素影响：给药次数高脂饮食营养支持液等腹泻PPI的使用等呈非线性PK血浆浓度&临床疗效相关性相关性相关性相关性血浆浓度&毒性反应治疗窗较宽安全相关性（充血性心力衰竭）目前尚无确切证据证实与毒性反应相关安全性良好显著相关性安