药物制剂生产（高级）课件 17-17 注射用无菌粉末生产

项目17注射剂生产项目17注射剂生产——注射用无菌粉末生产【任务描述】学习注射用无菌粉末的定义、特点、分类、处方组成和制备方法，按照注射用无菌粉末的生产工艺流程，完成注射用无菌粉末制备。一、基础知识1.概念与分类注射用无菌粉末是指原料药物与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。根据生产工艺条件和药物性质不同，注射用无菌粉末分为两种：注射用冷冻干燥制品（简称冻干粉针）：用冷冻干燥工艺制得；注射用无菌分装制品：用适宜方法制得的粉末无菌分装制得。【知识准备】一、基础知识2.适用范围在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如青霉素的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固体形态的注射剂。3.质量要求粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用高洁净度控制技术工艺。注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》2020年版四部通则的规定，进行装量差异、不溶性微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符合规定。【知识准备】二、工艺流程【知识准备】注射用无菌分装制品工艺流程图二、工艺流程【知识准备】注射用冷冻干燥制品工艺流程图一、物料准备1.原料药用无菌结晶法、喷雾干燥法精制或发酵法制备而成，必要时在无菌条件下进行粉碎，过筛等操作。2.安瓿、玻璃瓶、胶塞按注射液要求进行洗涤，并需进行灭菌处理。二、分装无菌生产工艺操作。进瓶、分装、压塞或封口在局部A级层流装置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。【任务实施】

注射用无菌分装制品三、灭菌和异物检查对于能耐热的品种，可补充灭菌，如青霉素。对于不耐热的品种，必须严格高洁净度控制技术工艺操作。异物检查用目检视。四、印字，贴签与包装印字或贴印有药物名称、规格、批号、用法等的标签。【任务实施】

注射用无菌分装制品五、无菌分装产品可能存在的问题及处理方法1.装量差异问题原因：物料的流动性。影响因素：药粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机械设备性能等。措施：控制分装环境的相对湿度。2.不溶性微粒问题3.无菌问题4.吸潮变质问题原因：橡胶塞的透气性；铝盖轧封不严。措施：对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定；铝盖压紧后瓶口烫蜡。【任务实施】

注射用无菌分装制品无菌水溶液→冷冻干燥→冻干制品1.优点：生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温而分解变质，如蛋白质及酶制剂；制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性；含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药物不易氧化；产品所含微粒较其他生产方法产生的少；外观色泽均匀、形态饱满。2.原理将药液冻结至冰点以下的固体，在高真空条件下加热，使水蒸气直接从固体中升华而干燥。【任务实施】

注射用冷冻干燥制品一、测定产品低共熔点1.新产品冻干时，应先预测其低共溶点，然后控制冷冻温度在低共溶点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。二、配液、滤过和分装注射用冷冻干燥制品在冻干之前的操作与溶液型注射剂基本相同，需经过配液、过滤、分装，其制备应在A/B级洁净条件下操作。【任务实施】

注射用冷冻干燥制品三、预冻（恒压降温过程——速冻法和慢冻法，低于共熔点10～20℃）。速冻法：产品疏松易溶，对生物活性物质破坏小,可能出现冻结不实；慢冻法：冻结较实，但形成的结晶较粗。四、升华干燥反复预冻升华法——结构较复杂、黏度大及熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。【任务实施】

注射用冷冻干燥制品五、再干燥再干燥可保证冻干制品的含水量<1%。六、加塞、封口现在生产中普遍使用分叉胶塞。【任务实施】

注射用冷冻干燥制品七、质量检查【装量差异】【不溶性微粒】【无菌】【细菌内毒素】或【热原】【任务实施】

注射用冷冻干燥制品八、冷冻干燥中存在的问题及处理方法（1）喷瓶原因：预冻不完全，或在升华干燥阶段中供热太快，受热不均匀。现象：升华过程中制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。措施：必须控制预冻温度在共熔点以下10～20℃，加热升华时，温度不宜超过共熔点。（2）含水量偏高（3）产品外形不饱满或萎缩原因：在冻干过程中一些黏稠药液的结构过于致密内部水蒸气逸出不完全。措施：处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，已改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。【任务实施】

注射用冷冻干燥制品1.注射用无菌粉末适用凡是在水中不稳定的药物，如对湿热十分敏感的抗生素类(青霉素)、一些医用酶制剂及