抗恶性肿瘤药（药理学课件）

抗恶性肿瘤药的药理学基础01040203目录恶性肿瘤概述细胞增殖周期抗恶性肿瘤药的作用机制及分类抗恶性肿瘤药的主要不良

反应及用药注意事项实现基础与临床相融合，加强建设健康中国的使命感，弘扬医者精神。掌握抗肿瘤药的不良反应及用药注意事项，熟悉抗恶性肿瘤药的分类及作用机制。能够列举抗肿瘤药的不良反应，并及时对患者出现的不良反应进行观察、汇报。学习目标一、恶性肿瘤概述恶性肿瘤：是细胞增殖和分化控制失调的一类疾病，发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。据WHO统计，世界每年原发性癌症患者达590万，每年约有430万人死于癌症。癌在人类三大死因（心脏病、癌、突发事故）中居第二位。致癌因素化学因素物理因素生物因素致癌因素1.多环芳烃2.亚硝胺类3.其他化学物质(染料、汽油、黄曲霉毒素)

1.电离辐射2.热辐射3.机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌目前治疗肿瘤常用方法是以手术切除（实体瘤）、放疗（放射性同位素）、化疗（药物治疗）、免疫治疗等多种方法相结合，使其疗效和生活质量均已明显提高。在综合肿瘤治疗措施中，化学疗法占有重要地位。

肿瘤化疗中存在的问题：

1.药物的毒性反应；

2.耐药性的产生。目前肿瘤化疗药物研究的三大任务是:1.开发新型药物及基因治疗的研究；

2.探讨合并用药的基础理论；

3.设计及应用新的治疗途径等。

近年来取得的的进展：

肿瘤分子生物学和药理学的发展，使抗恶性肿瘤药由传统的细胞毒作用向多个环节方向发展。生物反应调节剂、单克隆抗体、细胞分化诱导剂、细胞凋亡调节剂、抗肿瘤侵袭及转移药、血管生成抑制剂、肿瘤耐药性逆转药及肿瘤基因治疗药物不断进入临床试验或上市。二、细胞增殖周期增殖细胞群：按指数分裂增殖，生长代谢活跃。细胞增殖周期可分为四期：G1、S、G2、M期。非增殖细胞群：有增殖能力但暂不分裂，处于静止期，对药物不敏感。可进入增殖

期，是肿瘤复发的根源。三、抗恶性肿瘤药的作用机制及分类（一）按细胞增殖周期分类：1.细胞周期非特异性药物：

烷化剂、抗生素、铂类配合物等。2.周期特异性药物：

抗代谢物、长春碱类药物等。（二）按作用机制分类：1.干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）2.影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响体内激素平衡药6.分子靶向药物（三）按化学结构和来源分类：1.按化学结构：①烷化剂；②抗代谢药；③抗肿瘤抗生素；④抗肿瘤植物药；⑤抗肿瘤激素药；⑥其他：铂类配合物和酶等。2.按来源：人工合成(及半合成)和天然药物。（四）细胞毒性分类：细胞毒类抗肿瘤药：即传统化疗药，主要影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，如抗代谢药、抗微管蛋白药等。非细胞毒类抗肿瘤药：主要以肿瘤分子过程的关键调控分子为靶点，如调节体内激素平衡的药物和分子靶向药物。核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶细胞毒类药物作用机制四、主要不良反应及用药注意事项（一）毒性反应近期毒性：(1)骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞甚至全血细胞减少，导致感染、出血及贫血等。应定期监测血象，当白细胞低于4*109/L；血小板低于80*109/L时停药。（2）胃肠道毒性：可出现恶心、呕吐等，可有消化道损害如口腔炎、腹痛腹泻、消化道出血等。氯丙嗪、甲氧氯普胺、昂丹司琼可对抗之。（3）损害皮肤及毛发：皮肤出现红斑、浮肿、色素沉着、脱发等，应经常检查皮肤，定期翻身。（4）肺部毒性：肺间质纤维蛋白渗出、纤维化、呼吸困难、咳嗽等，以博来霉素、甲氨蝶呤多见。（5）心脏毒性：三尖杉酯碱可致心率增快、心肌缺血性受损。柔红霉素、多柔比星及丝裂霉素亦可导致上述不良反应。（6）肝、肾、膀胱毒性：巯嘌呤、甲氨蝶呤可致肝肿大、黄疸、肝功能降低；环磷酰胺可致出血性膀胱炎；顺铂可致肾小管坏死，引起蛋白尿、血尿等。（7）免疫抑制：多数抗肿瘤药物能抑制和杀伤免疫细胞，使机体抵抗力下降而易继发感染等，应注意避免和消除感染途径，严格消毒。（8）神经系统毒性：长春新碱可引起周围神经炎；L-门冬酰胺酶可致精神错乱、谵妄等。（9）其他：注射局部药物外渗，引起组织坏死；药源性发热，尤其是博莱霉素可诱发内热原释放。2.长期毒性反应：引起不育或致畸、第二原发性恶性肿瘤。（二）耐药性天然耐药性；（2）获得性耐药性。*注：在获得性耐药性中，表现最突出的、最常见的为多药耐药性或多向耐药性。与多药耐药基因MDR1过表达、P-糖蛋白及多药抗性相关蛋白有关。常用抗恶性肿瘤药实现基础与临床相融合，加强建设健康中国的使命感，弘扬医者精神。掌握常用抗恶性肿瘤药的作用及临床应用，熟悉其不良反应及用药注意事项。能够面向基层群众完成抗恶性肿瘤药的健康宣教。学习目标0105040203目录干扰核酸合成的药物影响DNA结构和功能的药物阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成的药物激素类与抗雌激素药物06分子靶向药物

患者，女，77岁。因咳嗽、乏力、逐渐消瘦1年，血痰伴胸痛2周入院。患者自述有30多年吸烟史。检查：CT检查示：右肺门增宽，右肺下叶见不规则肿块影，大小为6.8*6.0cm；支气管镜检查示：右肺下叶基底干口被结节样肿物阻塞，右下背段口肿胀狭窄。活检病理报告：小细胞肺癌。

诊断：右下肺中心型肺癌。

治疗：CAV方案：环磷酰胺（CTX）+多柔比星（ADM）+长春新碱（VCR）联合化疗。三个问题321上述三种药物分别属于哪一类抗肿瘤药？医生为何要将上述三种药物联合使用？怎样合理应用抗恶性肿瘤药？上述三种药物分别属于哪一类抗肿瘤药？1抗恶性肿瘤药按作用机制分类1.干扰核酸合成的药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤。2.影响DNA结构与功能的药物：如环磷酰胺。3.阻止RNA合成的药物：如多柔比星、柔红霉素。4.干扰蛋白质合成与功能的药物：如长春新碱。5.激素类与抗雌激素药物：如雄激素、他莫昔芬。6.分子靶向药物：如曲妥珠单抗。医生为何要将上述三种药物联合使用？2一、干扰核酸生物合成的药物（一）二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，继而影响S期DNA合成。用于治疗儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、消化道癌等。此外，有免疫增强作用，可用于骨髓移植、类风湿性关节炎等。培美曲塞（pemetrexed）为多靶点的叶酸拮抗剂，临床主要用于局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤的治疗。（二）阻止嘌呤类核苷酸生成药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）抑制腺嘌呤、鸟嘌呤的合成代谢或直接掺入DNA、RNA发挥细胞毒作用。对S期作用最显著，对G1期有延缓作用。主要用于急性淋巴细胞性白血病的维持治疗，大剂量用于绒毛膜上皮癌。（三）阻止嘧啶类核苷酸生成药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）与dUMP竞争dTMP合成酶，影响S期的DNA合成代谢。用于治疗消化系统癌（如食管癌、胃癌、结肠癌，直肠癌。胰腺癌及肝癌）疗效好，也用于乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌等。卡培他滨（capecitabine）在肿瘤组织内转化为5-FU而生效，临床主要用于晚期乳腺癌和大肠癌。不良反应主要有手足综合征、皮炎、脱发等。二、影响DNA结构和功能的药物（一）烷化剂环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）周期非特异性药物，在体外无抗肿瘤作用，与DNA分子起烷化反应，常可形成交叉联结或引起DNA链断裂。另外，有免疫抑制作用。对恶性淋巴瘤、急淋白血病、神经母细胞瘤疗效好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等有一定疗效。塞替派（thiotepa，TSPA）能与细胞内DNA组成的碱基结合，抑制肿瘤细胞分裂。选择性高抗瘤谱广。作用快速而强大，局部刺激小。主要用于治疗乳腺癌卵、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等。白消安（busulfan，马利兰）小剂量即可明显抑制粒细胞的生成，用于慢性粒细胞白血病疗效显著，也可用于治疗原发性血小板增多症和真性红细胞增多症。亚硝脲类易透过血脑屏障，抗瘤谱广。作用快而强，主要用于治疗原发或颅内转移脑瘤，对黑色素瘤及胃肠道肿瘤也有效。

常用药物：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀。（二）抗生素类博来霉素（bleomycin，BLM）能够直接破坏DNA，引起DNA单链或双链断链，阻止其复制。主要用各种鳞状上皮细胞癌的治疗。可引起间质性肺炎和肺纤维化。丝裂霉素（mitomycin，MMC）可与DNA双链交叉连结，抑制DNA复制，也可使部分DNA断裂。抗瘤谱广，可用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢粒白血病、恶性淋巴瘤等，骨髓抑制明显而持久。（三）铂类配合物顺铂（cisplatin）与DNA形成交叉联结破坏DNA结构和功能，对多种实体肿瘤（睾丸肿瘤、卵巢癌。膀胱癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌等）有效，尤其对精原细胞性睾丸瘤最为有效。也可治疗恶性淋巴瘤，肺癌等，常与环磷酰胺、长春碱和博来霉素等合用。卡铂（carboplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）作用与顺铂相似，用于小细胞及非小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌及头颈部肿瘤等。奈达铂（nidaplatin）顺铂类似物。主要用于头颈部癌，非小细胞肺癌，食管癌等。三、阻止RNA合成的药物放线菌素D（actinomycinD，更生霉素）嵌入DNA双螺旋中形成复合体，干扰转录过程，阻止RNA的合成。抗瘤谱较窄，主要用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤、神经母细胞瘤的治疗。多柔比星（doxorubicin，阿霉素）直接嵌入DNA碱基对之间，阻止RNA转录和DNA复制，对S期细胞尤其敏感。抗瘤谱广，主要用于常用耐药的急淋白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等，主要不良反应为心脏毒性、骨髓抑制等。柔红霉素（daunorubicin，DNR）抗肿瘤作用与多柔比星相似，主要用于淋巴细胞性白血病和粒细胞性白血病，但缓解期短。不良反应与多柔比星相似。四、干扰蛋白质合成的药物长春碱类主要用于肿瘤的M期细胞，抑制微管聚合和纺锤丝的形成，使细胞分裂终止。还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。常用药物：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨。鬼臼毒素类衍生物能与微管蛋白结合，抑制微管聚合，使细胞有丝分裂停止。其衍生物依托泊苷、替尼泊苷主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，从而干扰DNA复制、转录和修复功能。依托泊苷临床用于肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤，替尼泊苷用于儿童白血病和脑瘤。紫杉醇（paclitaxel）选择性与微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能、抑制肿瘤细胞的分裂。对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效，尤其是对顺铂耐药的卵巢癌。也可用于食管癌，肺癌，头颈部癌及脑肿瘤等。多西他赛（docetaxel，多西紫杉醇）作用与紫杉醇相同，主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤也有一定的疗效。三尖杉生物碱包括三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，使核糖体分解、蛋白质合成及有丝分裂停止。对急性粒细胞性白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞性白血病及慢性粒细胞白血病等。门冬酰胺酶（asparaginase，L-ASP）可水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬氨酰供应，生长受到抑制。而机体正常组织细胞能自行合成门冬酰胺，故影响较小。主要用于急性淋巴细胞性白血病，不良反应有消化道反应及精神症状等。五、激素类与抗雌激素药物糖皮质激素能抑制淋巴细胞诱导淋巴细胞溶解，对急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤疗效较好。对其他恶性肿瘤无效。但对但与其他抗肿瘤药少量，短期合用，可减少血液系统并发症。常用药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。雌激素类直接对抗雄激素，还可反馈性抑制下丘脑和主要用于前列腺癌和绝经期乳腺癌治疗。常用药物：已烯雌酚。雄激素类直接对抗雌激素，也可抑制脑垂体分泌促卵泡激素，减小卵巢雌激素的分泌，还能对抗催乳素的乳腺刺激作用。主要用于晚期乳腺癌，尤其是骨转移者。常用药物：丙酸睾酮、二甲基睾酮。抗雌激素药既具有一定的雌激素样作用，也具有较强的抗雌激素作用。主要用于治疗乳腺癌，对雌激素受体阳性病人疗效较好。常用药物。氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬。六、分子靶向药物（一）单克隆抗体类利妥昔单抗（rituximab，美罗华）可与CD20特异性结合，导致B细胞溶解，抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡。临床用于治疗非霍奇金淋巴瘤。不良反应主要为发热、寒战等。阿伦珠单抗（alendizumab，坎帕斯）与带有D52的靶细胞结合后，通过补体依赖性细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等导致细胞死亡。临床用于治疗慢性淋巴细胞性白血病，不良反应主要有寒战，发热，恶心呕吐等。曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）选择性的结合表皮生长因子受体HER-2（ErbB-2）,抑制过度表达HER-2的肿瘤细胞增值。临床单用或与紫杉醇联合治疗高表达HER-2的转移性乳腺癌，不良反应有头痛，腹痛，恶心，寒战等。贝伐珠单抗（bevacizumab，安维汀）选择性与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制肿瘤血管生成。用于结肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾癌和恶性胶质瘤。不良反应反应主要为高血压、心肌梗死、脑梗死、蛋白尿等。（二）小分子化合物类吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）

ErbB-1/EGFR酪氨酸酶抑制剂，阻断EGFR的激酶活性及下游信号通路，主要用以晚期或转移的非小细胞肺癌二线