《群体药代动力学分析标准》

ICS11.120

CCSC10

SDLPA

团体标准

T/SDLPAXXXX—2024

群体药代动力学分析标准

Standardofpopulationpharmacokineticanalysis

（征求意见稿）

在提交反馈意见时，请将您知道的相关专利连同支持性文件一并附上。

2024-XX-XX发布2024-XX-XX实施

山东省药师协会发布

T/SDLPAXXXX—2024

群体药代动力学分析标准

1概述

群体药代动力学分析（Populationpharmacokineticanalysis）是应用药代动力学基本原理结合统计学

方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异

性。近年来，群体药代动力学分析在药物研发与合理应用中发挥着不可替代的作用，可用于给药方案的

优化、特定人群用药方案的选择、种族因素分析、药物相互作用评价等。

2目的

为规范和指导群体药代动力学分析，提高群体药代动力学分析的质量与效率，由专家组参照国内外

相关要求和研究实际，对群体药代动力学分析的一般流程，包括分析数据集的创建、数据处理、探索性

数据分析、基础模型构建、协变量分析、最终模型建立、模型评价等，达成共识，制定本标准。

3适用范围

本文件规定了群体药代动力学分析的一般流程，包括分析数据集的创建、数据处理、探索性数据分

析、基础模型构建、协变量分析、最终模型建立、模型评价等的基本要求。

本文件仅适用群体药代动力学分析。

4规范性引用文件

下列文件中的内容通过本文件的规范性引用而成为本文件必不可少的条款。凡是注日期的引用文件，

仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本

文件。

《群体药代动力学研究技术指导原则》

《模型引导的药物研发技术指导原则》

5术语及定义

下列术语及定义适用于本文件。

群体药代动力学（Populationpharmacokinetics，PopPK）：将经典的药代动力学模型与群体统计学

模型结合，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及其影响因素的科学。

6缩略语

下列缩略语适用于本文件。

BQL低于定量下限（Belowthequantizationlimit）

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CL清除率（Clearance）

CWRES条件权重残差（Conditionalweightedresiduals）

DV因变量（观测值）（Dependentvariable）

FOCE-I有交互作用的一阶条件估算法（First-orderconditionalestimationwithinteractionmethod）

GOF拟合优度图（Goodnessoffitplot）

IIV个体间变异（Inter-individualvariance）

IPRED个体预测值（Individualprediction）

Ka吸收速率常数（Absorptionrateconstant）

NPDE正态化预测分布误差（Normalisedpredictiondistributionerrors）

OFV目标函数值（Objectivefunctionvalue）

pcVPC预测校正的可视化预测检验(PredictioncorrectedVPC)

PK药代动力学（Pharmacokinetics）

PopPK群体药代动力学（Populationpharmacokinetics）

PRED群体预测值（Populationprediction）

QQplot分位数-分位数图（Quantile-quantileplot）

RV残差变异（Residualvariance）

TSLD距离上一次给药时间（Timesincelastdose）

V分布容积（Volumeofdistribution）

VPC可视化预测检验（Visualpredictivecheck）

7分析数据集的创建

7.1分析数据集

PopPK分析数据集包含拟纳入分析的临床研究中具有至少一个可评价的药物浓度数据的受试者。

PopPK分析数据集包括但不限于：药物浓度信息、给药信息、药物浓度采样信息、人口统计学特征（如

身高、体重、年龄、体表面积、性别等）、生理病理相关的临床实验室检查结果（如肝肾功能等）、其

他可能影响药物体内过程的信息。所有上述信息被整合为1个数据集进行PopPK基础模型的建立以及

协变量的筛选。

7.2分析数据集创建方法

收集受试者药物浓度信息、给药信息和药物浓度采样信息，用于基础结构模型分析。收集受试者人

口统计学（如身高、体重、年龄、性别等）及临床实验室检查结果等信息，用于协变量探索性分析。

对连续型变量，如年龄、身高、体重、药物浓度等数据，通过图表和描述性统计等方式检查数据分

布的合理性。对离散型变量进行例数和百分比统计。必要时可对数据格式和数据类型进行转换。因任何

原因剔除的数据均需在数据剔除列表中说明并列出剔除的原因。筛查后的数据构成PopPK模型分析的

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最终数据集。

7.3协变量

分析的协变量包括但不限于受试者人口统计学特征、临床实验室结果等，涉及的协变量应列表展示，

在数据允许的情况下，相应指标可根据研究中心正常参考范围作转换，计算公式：测量值/[0.5×(正常值

范围上限+正常值范围下限)]。若使用肌酐清除率等计算得出的协变量，需列出协变量转化公式。

8数据处理

建模分析前，可能需要对原始数据进行一定的处理，部分数据可能不纳入模型分析。对所有剔除的

数据及剔除原因均应在最终报告中列出。

8.1低于定量下限数据的处理

若低于定量下限（Belowquantitationlimit，BQL）的数据比例小于10%，低于定量下限的血药浓度

数值可删除或采用定量下限一半替代。若出现BQL的数据比例大于10%，推荐的方法是基于连续和分

类数据同时建模，也即M3方法。如果不同BQLs的处理方法导致关键PK参数估计值（例如清除率）

的差异大于15%，则更复杂的方法将被用于进一步的模型开发。

8.2缺失值的处理

8.2.1给药及采样信息缺失

若给药信息，比如给药时间、给药剂量、给药间隔等数据缺失或记录不正确，则该数据不纳入模型

分析。若采样信息，比如采样时间等数据缺失或记录不正确，则该数据不纳入模型分析。

8.2.2浓度信息缺失

浓度数据缺失不纳入模型分析。

8.2.3协变量信息缺失

如果某一受试者的所有协变量均缺失，则该受试者不纳入协变量分析。如果某一协变量缺失的比例

大于10%，则该协变量不纳入模型分析。如果某一连续型协变量缺失的比例小于10%，则缺失的协变

量采用该受试者同一性别和/或研究的均值或中位数填补。如果某一离散型协变量缺失的比例小于10%，

则缺失的协变量根据实际情况可采用其他或未知（other/unknown）填补或者受试者/协变量不纳入模型

分析。如果缺失的协变量是随时间变化的，则缺失的协变量可采用该时间点之前或之后的时间最近的检

测值填补。

9分析软件

群体药代动力学分析中常使用的软件包括NONMEM(ICONplc.；

/nonmem74/)、StrawberryPerl(AdamKennedy；/)、

PerlspeakNONMEM(PsN)(UppsalaUniversity,Sweden；https://uupharmacometrics.github.io/PsN/)、Pirana

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(CertaraUSA,Inc.;/WFDownloadPirana.html/)、R(CRAN；/)、

Rstudio(RStudioPBC.；/)、SAS软件（SASInstitute；

/en_us/home.html）等。

10群体药代动力学模型建立与评价

将采用以下程序建立PopPK模型，建模流程见图1。

1)探索性数据分析

2)基础模型的建立

3)协变量分析

4)最终模型

5)模型评价

首选有交互作用的一阶条件估算法（First-orderconditionalestimationwithinteractionmethod，FOCE-I）

进行模型参数的估计。每一次分析中，NONMEM将采用最大似然估计法（Maximumlikelihoodestimation）

计算目标函数值（Objectivefunctionvalue，OFV），表示为-2倍对数似然值（Minustwicethelog-likelihood，

-2LL）。在这种统计中，纳入新协变量后OFV的变化值近似服从χ2分布，自由度为原模型增加或减少

的参数数目。模型建立过程将采用以下标准进行模型选择和判断（包括但不限于）：

1)拟合优度图（Goodnessoffitplot，GOF）；

2)参数和协变量估计的收敛；

3)参数的稳定性提高；

4)OFV明显降低；

5)个体间变异（Inter-individualvariance，IIV）和残差变异（Residualvariance，RV）降低。

如果不同给药剂量、处理或人群之间的PK特征差异较大，需将对上述散点图按照重要因素进行分

层绘图，以更好地评价模型在重要因素不同水平之间的好坏。

图1群体药动学建模流程示意图

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10.1探索性数据分析

探索性数据分析着眼于对群体特征及药时曲线等相关数据的统计、审查及分析。群体特征描述总数

据集中待建模的受试者数量和特征，包括年龄、体重、性别、生化检查等信息。

药时曲线用以勾勒群体浓度对距离上一次给药时间（Timesincelastdose,TSLD）的简单散点图，

该图以TSLD为横坐标，浓度为纵坐标，必要时可采用半对数，从而对PK曲线的形状做出总体评价。

为充分反映不同剂量及或其他不同状态下（如饮食）药物浓度随时间变化特点，可将不同状态下单次/

多次给药方案得到的药时曲线进行分组，以更好地展示不同状态下药物的处置特点。

10.2基础模型

10.2.1基础结构模型

采用有交互作用的FOCE算法，比较一房室和二房室模型（必要时三房室），综合OFV值、诊断

图和参数稳定性等选定最终基础模型。不同给药方式的PK参数和NONMEM子程序有所不同，以口服

药物为例，一房室模型的PK参数包括清除率（Clearance，CL）、分布容积（Volumeofdistribution，V）、

吸收速率常数（Absorptionrateconstant，Ka），采用NONMEM子程序“ADVAN2TRANS2”进行运算；

二房室模型的PK参数包括CL、中央室分布容积（Centralvolumeofdistribution，V2）、外周室分布容

积（Peripheralvolumeofdistribution，V3）、中央室和外周室之间的清除率（Apparentclearancebetween

centralcompartmentandperipheralcompartment，Q）、Ka，采用NONMEM子程序“ADVAN4TRANS4”

进行运算。如果最终的PK数据不支持上述模型，还可拟合其他更为复杂的PK结构模型。

10.2.2随机效应模型

参数的个体间变异常采用指数模型进行描述：

=()·······································································(1)

𝑖𝑖

其中，个体的参数预测值；Pˆ参数的群体典型值；𝑃𝑃个体和群体的参数的个体间变异，服从

Pii𝑃𝑃𝑖𝑖𝑃𝑃�𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝜂𝜂i

𝑃𝑃𝑖𝑖

正态分布η~NID(0,ω2)，在NONMEM中由协方差矩阵Ω𝜂𝜂（OMEGA）定义。

对于残差变异，采用加和型、幂指数型以及混合型模型分别拟合：

=+········································································(2)

=(1+)·····································································(3)

𝐶𝐶𝑖𝑖𝑖𝑖𝐶𝐶̂𝑖𝑖𝑖𝑖𝜀𝜀𝑎𝑎𝑖𝑖𝑖𝑖

=(1+)+································································(4)

𝐶𝐶𝑖𝑖𝑖𝑖𝐶𝐶̂𝑖𝑖𝑖𝑖𝜀𝜀𝑃𝑃𝑖𝑖𝑖𝑖

其中，是第i个受试者的第j个血药浓度观测值；𝐶𝐶𝑖𝑖𝑖𝑖𝐶𝐶̂𝑖𝑖𝑖𝑖𝜀𝜀𝑃𝑃𝑖𝑖𝑖𝑖是第𝜀𝜀𝑎𝑎𝑖𝑖𝑖𝑖i个受试者的第j个血药浓度的模型预

测值；和𝐶𝐶𝑖𝑖𝑖𝑖分别是比例型和加和型残差，均服从正态分布𝐶𝐶̂𝑖𝑖𝑖𝑖:ε~NID(0,σ2)，在NONMEM中由σ

（SIGMA𝜀𝜀𝑃𝑃𝑖𝑖𝑖𝑖）定义。𝜀𝜀𝑎𝑎𝑖𝑖𝑖𝑖

在初始结构模型基础上分别比较不同残差变异性模型计算结果，取OFV和变异最小，同时诊断图

较优的模型为最终统计学模型。

10.3协变量分析

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通过协变量分析探索药物在受试者中PK行为变异的来源。在基础结构模型和随机效应模型确定后，

考察协变量对药物的PK行为的影响。一般根据临床意义，药物机制和既往经验选择协变量。首先依据

估算的各药代动力学参数的个体间变异值对拟纳入分析的协变量作图，观察个体间变异和协变量之间是

否具有相关性，初步选择对药物PK行为有潜在影响的协变量。根据已有经验，如果确定某一协变量对

PK参数有明显的影响，可以将该协变量直接加入到结构模型中。然后，采用向前添加法（Forward

inclusion）和向后剔除法（Backwardelimination）评估每个协变量对模型的影响。

为了防止协变量模型的共线性和混杂因素的影响，要考虑协变量之间的相关性。可通过生成连续变

量的成对散点图，连续变量对分类变量的箱须图，成对分类变量的交互分类表，以评价协变量之间的关

系。存在高相关性的协变量（比如，身高和体重），基于两个参数的关联机制的可能性和相关程度的单

因素分析，只有1个协变量可以用于模型评估。两个或多个高相关性的协变量不能包含在同一个单个协

变量模型中。

在上述方法确定的模型基础上，应用向前添加法逐一将影响因素（协变量）加入模型中考察OFV

的改变情况。每个待考察的协变量将逐一引入模型，直至筛选出所有使得OFV下降大于3.84（χ2，P<0.05）

的协变量。模型中保留OFV下降最显著的协变量后进行第二轮筛选，以此类推。将所有有显著性影响

者保留在模型中，最终得到全量回归模型并对该模型的IIV相关性进行评估。

采用向后剔除法建立最终模型。从全量回归模型中依次剔除一个固定效应因素，以考察此因素存在

的必要性。若剔除某固定效应因素后，模型OFV增加大于6.63，表示该因素的存在具有显著意义（χ2，

P<0.01），应留在模型中，否则应从模型中剔除。

可采用以下的线性模型、幂函数等模型评估连续变量对PK参数的影响：

=+×()····························································(5)

∗=×()································································(6)

12

𝜃𝜃𝜃𝜃𝜃𝜃𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶2𝐶𝐶

其中，是群体参数，和是将协变量与群体参数关联的比例常数或指数参数。在建模过程∗𝜃𝜃

PK𝜃𝜃𝜃𝜃1𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶

∗

中，可能会采用某些连续型协变量如年龄、体重和体表面积等的均值或中位数作为其参考值，以使相关𝜃𝜃𝜃𝜃1𝜃𝜃2

参数定义在观测值范围内，从而增加参数估计的精确度。

对于分类变量，可采用以下模型进行评估：

=+×()································································(7)

=∗×(1+×)····························································(8)

12

∗𝜃𝜃𝜃𝜃=𝜃𝜃×𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹·····································································(9)

𝜃𝜃𝜃𝜃1𝜃𝜃2𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹

其中，以性别为例，是判断受试者性别的指标，其值为∗𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹或时表示该受试者为女性或者

“Factor”𝜃𝜃𝜃𝜃1𝜃𝜃201

男性。

可选的协变量模型包括但不限于以上列举的模型，最终应根据协变量作图结果以及该协变量的类型

选择最合适的模型进行协变量分析。

在报告中列出最终模型的参数及最终模型表达式。

10.4最终模型

对于经上述逐步法筛选协变量后的回归模型，应进一步对个体间变异和残差模型进行评估。通过绘

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制参数、个体间变异与协变量的相关图来考察协变量模型中可能存在的不足或者偏差，以确保模型对于

任何可能的相关性都有充分的描述。模型通过改进后得到最终模型。

10.5模型评价

最终模型的评价可采用拟合优度图（Goodnessoffit，GOF）图形法、可视化预测检验（Visualpredictive

check，VPC）或预测校正的可视化预测检验（PredictioncorrectedVPC，pcVPC）、非参数自举法（Bootstrap）

和正态化预测分布误差（Normalisedpredictiondistributionerrors，NPDE）来考察模型的稳定性和内部有

效性。

10.5.1GOF图形法

分别绘制基础模型，最终模型的诊断图形：

1)观察值（Dependentvariable，DV）对群体预测值（Populationprediction，PRED）和个体预测

值（Individualprediction，IPRED）的散点图（DVvs.PRED&DVvs.IPRED）；

2)条件权重残差（Conditionalweightedresiduals，CWRES）对PRED和时间（Time）或给药后时

间（Timesincelastdose，TSLD）的散点图[CWRESvs.PRED&CWRESvs.TIME（TSLD）]。

通过观察散点图是否分布均匀和有无趋势性来评判模型拟合的优劣。同时关注个体间变异和残差的

收缩（Shrinkage）情况。

10.5.2VPC

利用最终模型的参数，进行1000次模拟，获得预测的5%、50%和95%分位数的置信区间，当90%

的观测值落入90%的预测置信区间，且呈均匀分布在平均值附近时表明模型较为理想。

10.5.3非参数自举法

最终模型的稳定性是通过非参数自举法来评估，通过对原始数据有放回的采样1000次得到1000

个新数据集，并计算每个数据集的模型参数，用非参数法统计方法计算bootstrap参数的中位数及第5

和第95分位数。将自举过程的预估参数与最终模型的估计参数进行比较。

10.5.4正态化预测分布误差

最终模型使用正态化预测分布误差（NPDE）检验进行评估，使用最终模型参数对数据集进行了1000

次模拟，NPDE预计遵循N（0，1）分布。对NPDE结果进行图形总结，通过比较实际观测值与模拟观

测值之间偏差是否符合正态分布对最终模型进行评价，使用NPDER包绘制以下图形：（i）NPDE的

分位数-分位数图（Quantile-quantileplot，QQplot）；（ii）NPDE的直方图。

11模型应用

各研究根据各自的研究目的，利用已建立并经过评价的群体药代动力学模型，可结合药效学指标，

采用合理的剂量模拟策略。模型中若有个体间变异和协变量效应，在模拟时需建立具有合理人口统计学

特征的虚拟群体。人口统计学信息可以通过原始研究中的个体重抽样获得，也可以从已建立的与目标人

群相匹配的数据库中获得，也可根据目标人群的协变量分布特征生成虚拟群体。

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参考文献

[1]U.S.FoodandDrugAdministra