影响血糖与抗甲状腺药物1

影响血糖及甲状腺药物

计成04/23/2009主要内容作用机制内分泌系统的组成及功能药物分类分述123作用特点临床应用及进展禁忌症及不良反应评价我院品种配置的合理性内分泌系统系统的组成胰腺甲状腺内分泌系统的功能调节体内某些持续、缓慢的生理过程。包括代谢、生长、发育和生殖。维持内环境的相对恒定。适应外环境的变化。 抗甲状腺药物

甲状腺激素

降糖药物升糖药物

降糖药物口服降糖药胰岛素磺酰脲类双胍类α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺酰脲类胰岛素促泌剂·动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素生物合成人胰岛素：中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素预混胰岛素：中效+短效胰岛素生物合成人胰岛素类似物：24小时基础胰岛素：甘精胰岛素超短效胰岛素：门冬胰岛素预混胰岛素：双相门冬胰岛素各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙（Repaglinide)↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷酶抑制剂

肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺酰脲类药物作用机理那格列奈瑞格列奈(36kD)磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体去极化格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K+通道关闭胰岛素释放常用磺酰脲类降糖药的作用特点（1）药名半衰期（h)作用时间(h)每天剂量(mg)特点D860（1959）氯磺丙脲（1957）格列苯脲（1969）格列吡嗪（1971）7355-102-46-1024-7216-2412-14500-3000100-5002.5-152.5-30药效时间短，肝脏代谢，活性低的产物在1-2天内从肾脏排出药效时间长，可引起持续性低血糖，尤其在肝肾功能下降者和老年人。全部排出体外需10天以上药效最强，50%从肾脏排出，容易发生低血糖，全部排出需5天药效仅次于优降糖，半衰期短，较少发生低血糖，24小时内由肾脏排97%常用磺酰脲类降糖药的作用特点（2）药名半衰期（h)作用时间(h)每天剂量(mg)特点格列齐特（1979）格列喹酮（1975）格列美脲2-61.5-25-810-125-816-2480-32030-1800.5-8作用缓和，低血糖少，代谢产物在2天内排泄98%。95%从胃肠道排出，故适用于轻度肾功能不全者刺激胰岛素分泌，减轻胰岛素低抗，大部分从肾脏排泄。每日一次服药。SU类药物的适应症单纯饮食、运动治疗不满意，有一定胰岛功能者均可使用。肥胖者用SU类要特别注意加强饮食控制。SU类药物的禁忌症1.严重肝肾功能不全2.合并严重感染、创伤及大手术期间3.DKA4.孕妇5.对SU过敏

SU类药物的不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻2.肝功能损害3.皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹4.低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）应用进展所结合的SU受体部位结合快、解离快刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好我院现有品种双胍类

增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肠道对葡萄糖的吸收，增加胰岛素的敏感性。双胍类药物作用机制

不增加胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍的优点

降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。不增高血胰岛素水平，可减轻体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用适应症肥胖T2DM与SU联用与Insulin联用（T1DM，T2DM）禁忌症严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病DKA(酮症酸中毒)、DK(酮症)严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%头痛、头晕，少见乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）应用进展二甲双胍缓释剂实现了每日给药一次。但有研究证明：当用量相同时，每日一次的缓释二甲双胍于每日两次的常规二甲双胍在控制血糖方面效果相当。但在治疗慢性疾病时，患者的依从性是非常重要的，因此缓释制剂具有一定的优势。α-糖苷酶抑制剂淀粉多糖单糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳。α糖苷酶

淀粉酶

（小肠上段）

α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸

α-葡萄糖苷酶抑制引起不良反应的原因糖十二指肠空肠回肠大肠排气、腹部鼓胀、腹泻时间血糖作用特点以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐渐下降不升高血浆胰岛素浓度适用症：配合饮食控制治疗2型糖尿病不良反应腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时——口服葡萄糖或静注葡萄糖我院现有品种噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥2.曲格列酮：1997年FDA批准

2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），

1999年FDA批准4.吡格列酮（艾汀，Actos）

1999年FDA批准主要作用机制增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子活化受体r(PPARr)在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达：肌肉和脂肪细胞糖原合成酶脂蛋白脂酶葡萄糖激酶

葡萄糖转运体-4作用特点减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸肝输出葡萄糖减少增加葡萄糖利用适应症经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的2型糖尿病患者。本品可单独应用，也可与磺酰脲类或双胍类合用治疗：单用磺酰脲类或双胍类血糖控制不佳的2型糖尿病患者。不良反应及注意点贫血水肿使用中观察肝功能女性使用避孕药者，可能避孕失效严重心衰者忌用起效较慢，2-3周后血糖开始下降有关文迪雅事件2007年初《新英格兰杂志》首次报道心血管风险；5月21日、22日新华社的两篇报道《美药管局建议糖尿病患者慎用文迪雅》以及《糖尿病药物文迪雅可能大幅增加心脏病死亡率》；5月23日，另一份权威医学杂志英国《柳叶刀》杂志发表文章认为，该研究“确实提出了一个值得关注的信号”，而且研究人员自己承认研究存在不足，也没得到其他更全面研究的证实，因此“为避免引起患者不必要的恐慌，医学界还需要更冷静地进行更周全的有关药物安全性的研究ACCORDVADT以心血管事件为终点的研究显示：罗格列酮会未增加T2DM患者的心血管发病率或死亡率ACCORD研究中降糖药物与死亡率的关系“尚无充分的证据显示，文迪雅与其他治疗2型糖尿病的口服药物相比，在心脏病发作或死亡风险上存在差异。”

--FDA，2007我院现有品种非磺酰脲类胰岛素促泌剂（餐时血糖调节剂）

有促进胰岛素分泌的作用，类似磺酰脲类主要特点：快速促进胰岛素分泌与磺酰脲类的区别是：

药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。去极化

Ca++K+K+关闭

ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺酰脲类降糖药物结合位点

瑞格列奈的结合位点Fuhlendorff,Diabetes1998;47格列奈类药代动力学

服药后时间(分钟)0100200格列奈类浓

度

(mg/l)2520151050300400作用特点避免24小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4%，安慰剂0.4%一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（<1kg，安慰剂组≤1.6kg）轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物我院现有品种餐前即刻口服，不进餐不服药3大类主要的新型降糖药a.GLP-1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放

代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byettab.DDP-Ⅳ抑制剂:通过抑制DPP-Ⅳ(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平

代表药物:默克公司的Januvia和诺华公司的vildagliptin,前者已在墨西哥上市c.PPAR/双重激动剂:过氧化物酶体增殖物活化受体α,γ双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用,而且还可改善脂质代谢过程

代表药物:默克公司的Muraglitizar

对我院现有品种的评价口服降糖药物品种众多，规格多样，满足临床不同治疗需要；糖尿病领域发展飞速，对于将来上市的药物可以尽早试用，如：普兰林肽、DDP-Ⅳ抑制剂谢谢！

欢迎下次光临指导!04/23/2009二胰岛素的种类

胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素分类动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素生物合成人胰岛素：中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素（诺和灵N、中效优泌林）短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素（诺和灵R、常规优泌林）预混胰岛素：中效+短效胰岛素（诺和灵30R、混合优泌林）胰岛素分类生物合成人胰岛素类似物：24小时基础胰岛素：甘精胰岛素（来得时）超短效胰岛素：门冬胰岛素（诺和锐）预混胰岛素：双相门冬胰岛素（诺和锐30）精蛋白锌胰岛素Hagcdorn1936鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素－鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出人与动物胰岛素的差别总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2次人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低低血糖问题应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关人胰岛素类似物与人胰岛素

结构的不同之处甘精胰岛素（来得时）：A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代；B链的C端加了两个精氨酸。门冬胰岛素（诺和锐）：以门冬氨酸替代人胰岛素B28位的脯氨酸。速效胰岛素类似物－诺和锐迅速解离，起效时间10-20分钟，达峰时间40分钟，作用持续时间3-5小时。更好的模拟餐时胰岛素分泌。有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1C。显著降低严重夜间低血糖事件的发生率。餐时注射，提供更灵活的生活方式。在泵中使用，有效的降低糖化血红蛋白，更少的低血糖发生率及更少的结晶形成。是第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物。长效胰岛素类似物－甘精胰岛素甘精胰岛素：Insulinglargine重组DNA，人工合成21A-Gly-30Ba-L-Arg30B-LArg-人胰岛素 作用时间较NPH长： 等电位改变：生理pH中溶解性下降，六聚体稳定性上升TobertE.Ratneretal.DiabetesCare2000,23(5):639-642各类胰岛素作用时间

起效时间最大浓度时间药效持续时间短效胰岛素0.5-1hr1-3hr6-8hr

其中诺和锐10-20min40min3-5hr

中效胰岛素1-1.5hr6-12hr18-24hr

长效胰岛素4-6hr16-24hr24-36hr

其中来得时1-2hr无峰值24hr

混合胰岛素30min内2-12hr18-24hr

人胰岛素的局限性不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式。餐前30分钟注射胰岛素依从性差。皮下注射胰岛素后，血浆胰岛素的浓度在45-120分钟达到峰值。因此需要餐前30分钟注射，以模拟正常进餐后胰岛素的分泌模式。但是有超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素，导致餐后高血糖及后延的高胰岛素血症，使病人在两餐间可能发生低血糖。适应症1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）以下情况：口服降糖药疗效不佳者口服降糖药有明显不良反应或禁忌使用者伴有眼、心血管、肝、肾病变者合并感染、创伤、手术、妊娠的病人不良反应低血糖反应过敏反应胰岛素水肿屈光不正，视物模糊胰岛素抵抗局部反应体重增加

我院现有品种应用进展鼻腔或口腔通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。肺吸经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。直肠给药通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。口服利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。升糖药物葡萄糖：是人体主要的热量来源之一

适应症：低糖血症现有品种：葡萄糖粉，葡萄糖注射液缺少品种：葡萄糖片

葡萄糖片优势：更新纠正低血糖的概念

准确定量Pre-measured

每片定量葡萄糖，按需补充体内糖份

快速起效Worksfast

仅含葡萄糖和VC,无需消化直接吸收

方便使用Easytouse

便利包装，时刻相伴,迅速缓解低血糖

对我院现有品种的评价口服降糖药物品种众多，规格多样，满足临床不同治疗需要；胰岛素品种配置较全，但对于依从性较差、使用胰岛素泵患者，速效胰岛素类似物引进应为优先；胰岛素混合注射液的品种可以适当补充；随着医疗的改革，对于优秀国产药品也可考虑其竞争性，如：甘舒霖；糖尿病领域发展飞速，对于将来上市的药物可以尽早试用，如：普兰林肽、吸入胰岛素升糖药物中葡萄糖的片剂可以考虑引进甲状腺激素及抗甲状腺药

甲状腺激素抗甲状腺药一.甲状腺激素的生物学作用促进生长发育对代谢的影响其它方面甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。1.产热效应甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺素使基础代谢率增高，甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。2.对三大营养物质代谢的作用正常情况下促进蛋白质的合成，糖吸收及外周组织对糖的利用；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。二.甲状腺激素的应用主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗1.呆小病2.不典型及亚临床型甲状腺功能减退者3.单纯性甲状腺肿不良反应如果正确使用，不可能出现药物副作用。过量，尤其在开始治疗时剂量增加太快：可能会发生典型的甲亢症状，如心悸、心律失常、多汗、体重减少和腹泻。骨质疏松。我院现有品种二.抗甲状腺药

可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。目前常用的有：硫脲类碘及碘化物

-受体阻断药放射性碘硫脲类【化学结构】【药理作用】【应用】【不良反应】硫脲类是最常用的抗甲状腺药,又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶；后者有甲巯咪唑和甲亢平。硫脲类的主要作用是抑制甲状腺激素的合成，它并不抑制储存在腺泡内的甲状腺激素