甲巯咪唑软膏治疗甲亢Dec 18 2010南宁

甲巯咪唑(mīzuò)软膏治疗甲亢ZuojieLuoM.D.Director&Professor

Endocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity共五十页目前甲亢治疗(zhìliáo)方案包括ATD治疗、放射性碘治疗及手术(shǒushù)治疗三种ATD药物治疗手术治疗ChinJInternMed,October2007,Vol46,No.10131I治疗共五十页手术治疗(zhìliáo)和131I治疗：过犹不及2008《中国甲状腺诊治(zhěnzhì)指南》指出：……131I和甲状腺次全切除甲减的发生率显著增高。ChinJInternMed,October2007,Vol46,No.10会伤害心血管系统CNS女性生殖系统共五十页ATD是甲亢治疗(zhìliáo)的基石

ATD应用于甲亢治疗已超过(chāoguò)半个世纪，目前仍然是甲亢治疗的基石，特别是对Graves甲亢的治疗——DavidS.CooperNEJM.2005;352:905-917.共五十页ATD治疗(zhìliáo)甲亢的疗程初治期减量期维持(wéichí)期MMI30~45mg/d或PTU300~450mg/d，分3次口服症状缓解，血T3、T4恢复正常进入减量期，大约需要6~8wATD开始发挥作用多在4w左右甲状腺内储存TH释放约需2wT4血浆半衰期在1w左右减量期约2~4w减量一次每次减MMI5~10mg/d或PTU50~100mg3~4月减至维持量维持期用最小的剂量维持症状不复发，T3、T4正常,MMI5~10mg/d或PTU50~100mg总疗程一般为1.5~2年中华内科杂志.2007;46(10):876-882.共五十页甲亢治疗(zhìliáo)药物的选择

——MMI与PTUMMI与PTU有相似(xiānɡsì)的轻中度不良反应致命性不良反应PTU可致成人及儿童严重肝衰竭及死亡PTU致ANCA相关血管炎风险高一般而言，PTU作为二线用药，在对MMI过敏或不可耐受的情况下使用www.fda.gov共五十页ANCA阳性(yángxìng)的血管炎多见于女性临床表现：急性肾功能异常、关节炎、皮肤溃疡(kuìyáng)、血管炎性皮炎、鼻窦炎、咯血停药后多数可恢复少数严重病例需大剂量糖皮质激素、CTX或血透治疗PTU可诱发33%GD患者产生ANCA正常人和未治GD患者4~5%ANCA+PTU使用前及后检测尿常规和ANCA共五十页不良反应是导致ATD治疗失败的重要(zhòngyào)原因医生

对严重不良反应的顾虑可导致(dǎozhì)用药剂量不足中国实用内科杂志.1996;16(12):705-706.患者

任何轻微的不良反应均可导致依从性降低从而影响治疗共五十页ATD常见(chánɡjiàn)不良反应不良反应发生率备注皮疹、瘙痒10%粒细胞减少10%关节痛1-5%可发展为严重关节炎胃肠道反应1-5%包括胃胀、恶心味嗅觉异常少见MMI导致粒细胞缺乏0.1-0.6%ANCA血管炎4%多为PTU导致变态反应性肝炎0.1-1%多为PTU导致多关节炎1-2%即ATD关节炎综合征胆汁淤积少见多为MMI导致NEJM.2005;352:905-917.ArthritisRheumatism.2005;53(1):108-113.中华内科(nèikē)杂志.2007;46(10):876-882.内科学.6版.北京.人民卫生出版社,2004;725-735.轻度重度共五十页MMI与PTU致粒细胞缺乏症的报道(bàodào)文献PTU（n，%）MMI（n，%）VanderLaan&Storrie，1955Pharmacologyreview2491，0.44%831，0.12%Trotter，1962JournalofNewDrugs3311，0.7%1419，0.3%Tajiri，1990AnnalsofInternationalMedicine0.55%0.31%ClinEndocrinol.2004;61:589-594.n=15398共五十页老年(lǎonián)患者粒细胞缺乏症致死率更高OR12.90;9-95%CI1.45-114.92:P=0.016n=36n=81粒细胞缺乏(quēfá)致死率（%）13.8%1.2%ClinicalEndocrinology.2004;61:589-594.11倍共五十页FDA警讯(jǐnɡxùn)：PTU导致肝衰竭与死亡2009年6月4日，FDA向医护人员发布警讯：PTU对成人(chéngrén)和儿童存在严重肝损害风险，包括肝衰竭和死亡www.fda.gov共五十页甲亢心、猝死是甲亢病人主要(zhǔyào)死因中国(zhōnɡɡuó)现代医学杂志.2006;16（19）:3001-300347.6%共五十页甲亢心心衰患者(huànzhě)多合并肝损害n=42n=37合并肝损害(sǔnhài)比例（%）73.8%37.8%中国医药指南.2008;6（3）:44-45.P<0.01共五十页甲状腺毒症性心脏病治疗(zhìliáo)困境甲心心衰多合并肝损害，用药安全(ānquán)至关重要心衰和感染等严重应激反应降低ATD疗效加大ATD剂量易引起血液、肝脏等全身不良反应，加重病情共五十页ATD治疗(zhìliáo)甲亢的困境降低生存(shēngcún)质量降低依从性增加治疗费用影响疗效长期用药的不良反应坚持治疗的最终获益致命性威胁VS.共五十页该型不良反应为药理作用增强所致(suǒzhì)，可以预测，发生率高一种与正常药理作用无关(wúguān)的异常反应，难于预测，发生率低而死亡率高，如过敏性休克药物不良反应分型A型不良反应(剂量相关的不良反应）B型不良反应（剂量不相关的不良反应）共五十页MMI不良反应发生与剂量(jìliàng)相关NEnglJMed2005;352:905-17.共五十页口服MMI血药浓度随剂量(jìliàng)增加而升高中华(Zhōnghuá)医学杂志.1991.71;(6),301-306

口服MMI剂量增加，MMI血药浓度增加，不良反应发生风险增加。而甲状腺内MMI增加到一个饱和值后不再增加共五十页甲状腺内MMI组织浓度是疗效(liáoxiào)的保证 MMI口服吸收后在甲状腺内聚集，只有进入甲状腺组织内才能发挥抑制TH合成的治疗效果，作用强弱(qiánɡruò)取决于甲状腺内的局部药物浓度

LifeSci.2005.76(18):2043-52

共五十页

口服MMI甲状腺组织有一个

最佳疗效(liáoxiào)剂量中华(Zhōnghuá)医学杂志.1991.71;(6),301-65101530mg口服MMI剂量甲状腺药物浓度µmol/Kg102030405015mg/d

为口服MMI达到最大甲状腺浓度的所需最低口服剂量040JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157–2162共五十页口服MMI发挥最佳(zuìjiā)疗效可能以

不良反应发生为代价5101530mg血药浓度µg/L口服(kǒufú)MMI剂量安全血药浓度

10mg/d

为口服MMI的安全血药浓度剂量,安全血药浓度内，极少不良反应发生

15mg/d

为口服MMI达到最大甲状腺浓度的最低口服剂量中华医学杂志.1991.71(6):301-306JClinEndocrinolMetab.2003,88(8):3474-81共五十页

全身不良反应

——口服ATD难以回避(huíbì)的风险口服(kǒufú)ATD难以避免的全身不良反应抗甲状腺共五十页

甲亢治疗需要(xūyào)全新治疗方式

——更强的针对性，更高的安全性“靶向治疗(zhìliáo)”抗甲状腺避免全身不良反应共五十页靶向给药系统(xìtǒng)的分类根据载体、靶向源动力、靶向性机理、给药途径以及靶向部位，可将靶向给药系统分为多种类型根据靶向部位：肝靶向、肺靶向、骨髓(ɡǔsuǐ)靶向、组织靶向共五十页靶向治疗(zhìliáo)：甲亢治疗(zhìliáo)的新途径甲状腺位置表浅、甲亢时甲状腺肿大和通过甲状腺的血液和淋巴加速均有利于甲状腺对穿透皮肤到达其附近的有效(yǒuxiào)药物成分吸收增加甲状腺位置表浅、突出，是靶向用药的理想部位共五十页佳琪亚®：甲亢“靶向”治疗(zhìliáo)新实践佳琪亚®（甲巯咪唑(mīzuò)软膏）是我国首创的针对甲状腺“靶向”治疗的专利药物共五十页佳琪亚®的药物代谢(dàixiè)动力学研究共五十页佳琪亚®甲状腺组织(zǔzhī)浓度与口服MMI类似中国药科大学(dàxué)学报.2005,36(4):342-345共五十页佳琪亚®血清(xuèqīng)浓度总体低于口服MMI中国(zhōnɡɡuó)药科大学学报.2005,36(4):342-345共五十页佳琪亚®III期临床研究(yánjiū)总结研究单位：上海华山医院上海长征医院济南中心医院研究性质：随机(suíjī)、双盲、双模拟、平行对照研究研究分组：治疗12w佳琪亚®组66例，0.2g(含MMI10mg)，Tid口服对照组65例，口服MMI10mg，Tid待甲亢控制后，两组均可改为bid或qdDataonfiles研究1共五十页佳琪亚®III期临床(línchuánɡ)研究总结纳入标准年龄在18-65岁的Graves病、结节样甲状腺肿引起的甲亢，以及口服ATD、术后复发者（已用ATD，需停药2w后，再入选）观察指标甲亢高代谢症状（心悸(xīnjì)、怕热、纳亢、体重减少、手抖等）；FT3、FT4；TSH、血常规、肝功能；以及甲状腺大小、眼症每2w随访1次，待甲亢完全控制后，每月随访1次疗效评价完全控制：高代谢症状和体征控制，FT3、FT4正常部分控制：高代谢症状和体征改善，FT3、FT4降低，尚未正常无效：高代谢症状和体征未好转，FT3、FT4无明显降低Dataonfiles研究1共五十页Dataonfiles佳琪亚®组与口服对照组基线(jīxiàn)无差异佳琪亚®组对照组tP年龄38.0±9.6338.7±11.670.22>0.05性别（男）1621性别（女）5044病程（月）10.40±15.58.45±16.65Z=0.07*>0.05FT3(pmol/L)33.73±13.3031.36±15.540.2593>0.05FT4(pmol/L)40.59±10.3942.14±14.750.4210>0.05TSH(miu/L)

0.17±0.450.17±0.62

Z=1.35*>0.05*参数(cānshù)为非正态分布时，运用非参数(cānshù)检验-秩和检验（z=）研究1共五十页佳琪亚®疗效与口服对照(duìzhào)给药相当84.8%73.8%96.9%97.0%P>0.05P>0.05Dataonfiles研究(yánjiū)1共五十页Dataonfiles佳琪亚®控制病情时间与对照相比(xiānɡbǐ)无差异完全控制病例数（累加数）组别2w4w6w8w12w佳琪亚（例）724455256对照组（例）421364448X20.3640.1320.0362.062.42P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05研究(yánjiū)1共五十页Dataonfiles佳琪亚®控制(kòngzhì)病情时间与对照相比无差异P>0.05(周)累计(lèijì)完全控制率（%）研究1共五十页佳琪亚®全身(quánshēn)不良反应明显低于口服对照Dataonfiles不良反应佳琪亚组(例数)对照组（例数）药物性皮疹肝功能异常白细胞减少粒细胞缺乏胃肠道反应眩晕脱发甲减合计（例数)发生率P1000000234.5%<0.05514000091927.5%研究(yánjiū)1共五十页Dataonfiles不良反应佳琪亚组(例数)对照组（例数）瘙痒灼热紧缩刺痛皲皱丘疹红斑脱屑汗疱疹合计(例数)发生率P2301001601319.7%>0.052210002401116.9%佳琪亚®局部不良反应与口服(kǒufú)对照组类似研究(yánjiū)1共五十页佳琪亚®治疗Graves病疗效(liáoxiào)和安全性的

初步结果第二军医大学学报(xuébào).2002.23（3）;346-347研究性质：双盲、双模拟、平行对照研究共入选45例：口服给药组24例（2例剔除）佳琪亚®组23例研究2共五十页佳琪亚®疗效与口服(kǒufú)给药相当82.61%77.27%90.51%96.65%P>0.05®第二军医大学学报(xuébào).2002.23（3）:346-347P>0.05研究2共五十页佳琪亚®不良反应更少药物性皮疹肝功能异常白细胞减少全身性反应口服MMI组11218.18%佳琪亚®组0000佳琪亚®全身性不良反应发生率明显(míngxiǎn)低于口服MMI组第二军医大学学报(xuébào).2002.23（3）:346-347研究2共五十页佳琪亚®治疗(zhìliáo)甲亢的临床试验研究性质(xìngzhì)：双盲、双模拟、平行对照研究共入选138例：口服给药组67例佳琪亚®组71例中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002348-349.研究3共五十页佳琪亚®疗效(liáoxiào)与口服MMI相当80.00%82.00%84.00%86.00%88.00%90.00%92.00%94.00%96.00%98.00%100.00%完全(wánquán)控制率有效率佳琪亚组口服MMI组93.0%86.6%97.0%98.6%注：组间比较P>0.05中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002348-349.P>0.05P>0.05研究3共五十页佳琪亚®安全性更高两个组全身(quánshēn)不良反应发生情况对照不良反应发生率（%）P<0.01全身不良反应包括：肝功能损害、白细胞减少和药物(yàowù)过敏2.8%20.3%中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002348-349.研究3共五十页两种剂型MMI治疗GD临床(línchuánɡ)观察研究性质：随机(suíjī)、对照研究共入选80例：口服MMI组40例