第二章 药物代谢动力学课件

第二章：药物代谢动力学药动学：机体—药物体内过程血药—时间吸收，分布，排泄—转运代谢—转化第一节药物分子的跨膜转运简单扩散—最常见，最重要滤过易化扩散被动转运—下山转运主动转运—上山转运方式及特点：·滤过：药物分子借流体静压/渗透压通过C膜水通道简单(被动)扩散：非极性药物分子顺浓度差通过C膜，是绝大多数药物的透膜方式载体转运主动转运

易化扩散由C膜上特殊的跨膜蛋白结合、释出一、药物通过细胞膜的方式1．简单扩散（Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过(1)特点：

1)转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比2)顺浓度差，不耗能。3)转运速度与浓度差成正比4)转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）离子型药物极性高，不易通过C膜脂质层的现象。而分子型药物相反：极性低，亲脂，可通过C膜H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=[H+][A

][HA]

pKa=pH-log[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少

pKa-pHpＨ与Ｐｋa值以数学增减,[解离型][非解离型]比值呈指数变化Ka为解离常数(2)药物解离度与体液pＨ和药物Pｋa关系

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（Filtration）黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（1A=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3．主动转运(Activetransport)1.逆浓度梯度，耗能2.特异性（选择性）3.饱和性4.竞争性

需依赖细胞膜内特异性载体转运(如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运)特点：4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

顺浓度梯度，不耗能转运方式浓度（电位）差需载体耗能被动简单扩散滤过易化扩散顺顺顺主动逆转运方式小结二、影响药物转运的因素：

1)膜：性质,面积，两侧浓度标度通透量=（C1-C2）×

2)药物：分子量，脂溶性，极性

3)用药部位的血流量面积×通透系数胞膜厚度膜两侧药物浓度差一、吸收（absorption）药物从用药部位进入血液循环的过程吸收影响速度药物作用快、慢影响程度药物作用强、弱第二节药物的体内过程给药途径：(1)口服(PO)—最常用、方便药物—小肠—门Ｖ—肝—体循环

首过消除(2)舌下及直肠：局部cap—体循环

无首过消除影响因素：药物性质，剂型—崩解，溶解胃排空，肠蠕动，药物间作用，络和１、胃肠道给药首过消除(Firstpasseliminaiton)从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达体循环前部分被肠壁细胞或肝细胞代谢而使进入体循环药量减少的现象。(也叫首过代谢、首过效应)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔：0.5-l.0直肠：0.02胃：0.1-0.2小肠：100大肠：0.04-0.07２、注射给药

给药不方便iv(iv.gtt)iA无吸收过程影响因素：局部血循环

药物剂型im,sc,可全部吸收肌内注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤吸收快而全３、呼吸道给药：肺泡吸收，气体及挥发性药物气雾剂—φ5um,肺泡吸收喷雾剂—雾粒较大，局部４、经皮给药：促皮吸收剂（氯酮）＋药物—贴皮剂二、分布(distribution)决定能否起作用分布决定药物作用靶器官浓度药物从血循环到达机体各个部位和组织的过程Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFree

boundTissueFree

boundExcretionBloodBlood动态平衡结合型—无活性暂贮形式，有饱和性，竞争置换,不易转运自由型（游离型），可跨膜转运(一)血浆蛋白结合率（bindingtoplasmaprotein)[DP][PT]——＝————[D]KD+[D]DPDD+PKD﹦[D][P][DP]决定血浆蛋白结合率的因素是游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数KD值的大小。3、药物与血浆蛋白结合首先：向血流大—分布然后：再向血流小—转移血脑屏障:BBB阻碍大分子、水溶/解离型药物胎盘屏障:PB对药物作用无屏障作用血眼屏障:BEB

房水、晶状体、玻璃体药＜血药，易局部给药４、生理屏障(二)影响因素：2、药物理化特性和体液pH值1、器官血流量—再分布血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成代谢步骤和方式PhaseI药物结合药物无活性

活性

或

药物亲脂亲水排泄

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Ⅰ相PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合

Ⅱ相三、代谢(机体内，药物化构的改变)代谢酶系统：专一性酶—MAO、AChE非专一性酶—肝药酶，CYP(Ｐ-450)肝药酶特点：①专一性低②活性有限，有饱和性，竞争性抑制先天遗传因素后天生理因素诱导—酶诱导剂（酶促剂）抑制—酶抑制剂④可被③个体差异大药物氧化代谢(Oxidation)—CYP450

CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性和外源性(药、环境化合物)代谢四、排泄(excretion)a.肾小球滤过：经肾小管再吸收后，排出剩余药物—被动转运b.肾小管分泌：经近曲or远曲小管分泌到肾小管排出——主动转运(载体有限-竞争抑制)c.肾小管重吸收：经小球滤过/小管分泌→肾小管腔→极性低、脂溶性大的药物由小管

→血浆反向扩散的过程1.肾排泄影响因素①药物or代谢物性质②尿pＨ③尿量④肾小球滤过率2.消化道排泄—肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct3.其他途径：乳汁、胃液、唾液与汗液、肺药物起效取决于吸收及分布取决于作用中止转化和排泄第三节房室模型：(compartmentmodel)

药物吸收消除代表给药后瞬间分布达到平衡，少见一室模型(onecompartmentmodel)为一抽象的数学概念，可简化复杂的生物系统，从而定量分析药物在体内的动态过程。一室模型二室模型开放性房室系统二室模型(twocompartmentmodel)吸收iv中央室(一室)消除(代谢、排泄)分布周边室(二室)逆分布中央室血流丰富，可瞬间分布达到平衡的器官周边室血流少，穿透力慢的器官多数药物符合此模型转运第四节药物消除动力学(eliminationRinetics)n=1时、为一级消除动力学n=0时、为0级消除动力学(一)一级消除动力学(一级速率):

恒比消除(firt-ordereliminationkinetics)取对数后

t½=——0.693Ke-dcdtn——=KC血药浓度随时间衰减通式：1、重要公式：积分：Ct=Coe-ket-dcdt——=KeC(1)恒比衰减(2)时量关系:普通浓度(c)对时间描点为曲线对数浓度(lgc)对时间描点为直线(3)t1/2恒定预计停药后、体内基本消除的时间预计连续给药、达Css的时间确定适宜给药间隔时间(4)若需迅速达Css—首剂加倍负荷剂量(5)多次用药、↑剂量并不能缩短达Css的时间2、特点:——=KoC=Ko-dcdt

当Ct=1/2C0

时、t为则

t1/2、则t1/2=———0.5CoKo(二)零级消除动力学(二级速率)：恒量消除（zero-ordereliminationkinetics)1、重要公式：(∵C0=1,K0零级消除速率常数）积分：Ct=C0-K0t(1)恒速消除(2)时量关系、普通座标是直线(3)t½不恒定(4)多次用药↑剂量理论上无Css.—蓄积中毒2.特点（三）米-曼氏动力学(米-曼氏速率)：少数药物大剂量时，首先按零级动力学速率消除，当血药浓度↓至最大消除能力以下时又按一级动力学速率消除。体内药量远远高于消除能力时—零级动力学体内消除能力远远高于药量时—一级动力学时效关系—药物效应随时间变化的规律时量关系—药物浓度随时间变化的规律两者基本一致第五节药物在体内的量—时关系C/lgC(E)tMTCMECTmax代谢、排泄过程起效吸收、分布过程潜伏期有效期残留期Cmax时量（效）关系曲线一、单次给药的药-时曲线下面积0

20

40

60

80

100

120

0

2

4

6

8

10

Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服Time(min)曲线下面积（areaundercurve,AUC）:药-时曲线下所覆盖的面积。其大小表示一段时间内药物进入血循环的相对积累量tCAUChrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡二、多次给药稳态血药浓度Constantrepeatedadministrationofdrugs多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC经4-5个t1/2Css血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变第六节药代动力学重要参数药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%蓄积排泄二、清除率(plasmaclearance,Ｃl)

单位时间内有多少容积血浆中的药物被清除干净。是体内药物消除的一个重要指标，以ml/min或L/h表示。三、表观分布容积：Vd可反映药物在体内分布的广窄程度=5L:表示药物分布于血浆=10-20Ｌ表示药物分布于细胞外液=40Ｌ：表示药物分布于全身体液

（细胞内外液总和）

>100L：表示药物集中分布于某一器官若VdVd=体内总药量Ａ血浆药物浓度Ｃ

任何途径给药后到达血液循环内药物的百分率四、生物利用度：(bioavailability)绝对生物利用度：

F=×100%相对生物利用度：F=×100%AUCpoAUCiv被试药AUC标准参比药AUC生物利用度＝AD×100%A为体内药物总量D为用药剂量生物等效性：两个药学等同的药品，若所含有效成分的生物利用度无显著差别，则成为生物等效。不同制剂的生物利用度不同同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品同一制剂不同个体的生物利用度不同一、靶浓度（targetconcentration）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）第六节药物剂量的设计和优化DrugsTargetconc.Toxicconc.Acetaminophen15mg/L>300mg/LChlor