医学病理生理学课件-凋亡

细胞凋亡的病理生理学凋亡的定义程序性细胞死亡(PCD)受基因控制有序的细胞自我毁灭过程凋亡的意义和作用维持组织平衡清除衰老或受损的细胞，维持组织的正常结构和功能。防止肿瘤发生消除突变或异常增殖的细胞，抑制肿瘤的发生和发展。免疫调节凋亡在免疫系统中发挥重要作用，例如清除自身免疫反应的细胞。正常细胞凋亡的特点1生理性过程正常细胞发育和组织稳态的一部分。2能量依赖需要细胞自身能量来完成凋亡过程。3基因调控由一系列基因控制，包括凋亡相关基因。细胞凋亡的形态学特点细胞体积缩小细胞体积缩小，细胞质浓缩，细胞器排列紧密。染色质浓缩染色质浓缩并聚集在核膜周围，形成特征性的“凋亡小体”。细胞核碎裂细胞核发生碎裂，形成核小体碎片。细胞膜起泡细胞膜起泡，形成凋亡小体。凋亡程序的主要阶段1执行阶段细胞器降解，形成凋亡小体2启动阶段细胞接收凋亡信号，激活凋亡蛋白3识别阶段细胞识别死亡信号，启动凋亡程序细胞核的变化染色质浓缩凋亡过程中，细胞核中的染色质会发生浓缩，形成致密的团块。核膜断裂核膜会发生断裂，导致染色质释放到细胞质中。DNA片段化细胞核中的DNA会被切割成大小一致的片段，形成“DNA梯状”现象。细胞质的变化细胞器聚集细胞器，如线粒体和内质网，会发生聚集现象，形成致密的结构。细胞骨架解体细胞骨架，包括微管和微丝，会发生解聚，导致细胞形态发生改变。细胞膜的变化1磷脂酰丝氨酸外翻细胞凋亡时，磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧翻转到外侧，暴露在细胞表面，可以被吞噬细胞识别。2膜通透性增加细胞膜通透性增加，允许一些小的分子和离子进出细胞，导致细胞内环境改变，最终导致细胞死亡。3形成凋亡小体细胞膜在凋亡过程中会断裂，形成小的膜结合片段，称为凋亡小体，被吞噬细胞吞噬。凋亡小体的形成凋亡细胞发生一系列形态学变化，包括细胞皱缩、染色质浓缩、核碎裂，最终形成凋亡小体。凋亡小体是由质膜包被的细胞碎片，包含核片段、细胞器和细胞质残留物。凋亡小体可以被邻近的细胞吞噬，避免引起炎症反应。凋亡程序的调控机制死亡受体途径通过细胞表面死亡受体启动的凋亡过程，例如TNF受体家族。线粒体途径线粒体释放细胞色素C，启动下游的凋亡级联反应。内质网应激途径内质网应激导致的凋亡信号通路，涉及钙离子失衡和蛋白折叠错误。死亡受体途径死亡受体细胞表面受体，如肿瘤坏死因子受体(TNFR)和Fas受体。信号转导死亡受体激活后，启动下游信号通路，最终导致细胞凋亡。级联反应涉及一系列蛋白质的相互作用和激活，最终激活执行凋亡的效应分子。线粒体途径线粒体膜通透性改变线粒体膜通透性增加，导致细胞色素C释放到细胞质中。凋亡蛋白酶激活细胞色素C与凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）结合，形成凋亡体，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族。Caspase级联反应Caspase激活后，启动一系列的级联反应，最终导致细胞凋亡。内质网应激途径未折叠蛋白反应内质网应激会导致未折叠蛋白积聚，触发未折叠蛋白反应(UPR)信号通路。胱天蛋白酶激活UPR的持续激活最终会导致胱天蛋白酶的激活，从而启动细胞凋亡。钙离子释放内质网应激会导致钙离子释放，从而激活一些凋亡信号通路，最终导致细胞凋亡。死亡受体的结构和功能结构死亡受体是一种跨膜蛋白，具有胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域与配体结合，胞内域包含死亡结构域（DD），与其他蛋白相互作用。功能死亡受体激活后，启动细胞凋亡信号通路，导致细胞死亡。这些受体在免疫系统中发挥重要作用，清除受感染或受损的细胞。死亡受体信号转导通路1配体结合死亡受体与相应的配体结合，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）或Fas配体。2死亡域聚集死亡受体胞内死亡域聚集，形成死亡诱导信号复合物（DISC）。3Caspase-8激活DISC招募并激活Caspase-8，启动下游的凋亡级联反应。4凋亡执行Caspase-8激活其他Caspase，最终导致细胞凋亡的执行。抑癌基因p53在凋亡中的作用1肿瘤抑制基因p53基因被誉为“基因组的守护者”，是人体中重要的抑癌基因，在细胞周期调控和凋亡过程中发挥关键作用。2DNA损伤的监控当细胞受到DNA损伤时，p53基因被激活，监控并修复损伤，如果修复失败，则诱导细胞凋亡，防止突变细胞无限增殖。3凋亡信号通路p53基因通过调控一系列下游靶基因的表达，参与多种凋亡信号通路，如死亡受体途径和线粒体途径，最终导致细胞死亡。凋亡相关基因的表达促凋亡基因如Bax、Bak、Bid等，促进细胞凋亡的发生。抑凋亡基因如Bcl-2、Bcl-xL等，抑制细胞凋亡的发生。凋亡相关蛋白酶如caspase家族，在凋亡过程中发挥重要作用。BCL-2家族蛋白的作用促进凋亡Bax,Bak和Bid蛋白促进细胞凋亡，形成线粒体通透性转变(MPT)孔，释放细胞色素C，激活Caspase级联反应。抑制凋亡Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白抑制细胞凋亡，阻止线粒体膜通透性改变，防止细胞色素C释放。半胱氨酸蛋白酶的激活级联反应半胱氨酸蛋白酶（caspase）在凋亡过程中被激活，形成级联反应。起始caspaseCaspase-8和Caspase-9是起始caspase，分别在死亡受体途径和线粒体途径中被激活。执行caspaseCaspase-3和Caspase-7是执行caspase，负责执行凋亡过程。凋亡过程中细胞器的变化线粒体线粒体膜通透性增加，释放细胞色素C等凋亡蛋白，激活caspase级联反应。内质网内质网应激导致钙离子释放，激活caspase级联反应。溶酶体溶酶体释放水解酶，降解细胞成分。细胞器结构和功能的改变线粒体凋亡过程中，线粒体膜通透性增加，释放细胞色素c等凋亡诱导因子，导致凋亡级联反应的激活。内质网内质网应激，如钙离子稳态失衡，可诱发凋亡信号通路，导致细胞凋亡。溶酶体溶酶体膜破裂，释放出蛋白酶和核酸酶，降解细胞内组分，导致细胞凋亡。衰老细胞凋亡的特点减缓速度衰老细胞凋亡的速度通常比正常细胞慢，这意味着细胞死亡过程会延长。形态变化衰老细胞可能表现出一些特定的形态变化，如细胞体积缩小，核固缩，染色质浓缩等。基因表达衰老细胞可能表达一些与凋亡相关的基因，但这些基因的表达水平可能低于正常细胞。肿瘤细胞逃逸凋亡的机制1抗凋亡基因表达上调BCL-2家族蛋白等抗凋亡基因表达增加，抑制凋亡信号通路。2凋亡信号通路失活死亡受体或线粒体途径中的关键蛋白发生突变或失活，导致凋亡信号传递障碍。3细胞周期调控失衡肿瘤细胞周期失控，细胞过度增殖，加速生长和扩散。炎症细胞凋亡的特点炎症反应炎症细胞凋亡是机体对抗炎症反应的重要机制，通过清除炎症细胞来控制炎症。吞噬作用凋亡的炎症细胞会释放信号吸引吞噬细胞，被吞噬细胞吞噬并清除。炎症消退凋亡的炎症细胞不会释放有害物质，避免炎症的扩大和组织损伤。神经细胞凋亡的特点神经元一旦凋亡，通常不会再生，导致不可逆的损伤。神经细胞凋亡在神经发育过程中起着重要作用，但过度凋亡会导致神经系统疾病。神经细胞凋亡受多种因素影响，包括遗传因素、环境因素和疾病因素。心肌细胞凋亡的特点结构完整性受损心肌细胞凋亡会导致心肌结构的破坏，影响心脏的收缩功能。炎症反应凋亡的心肌细胞会释放炎性因子，引发炎症反应，进一步损害心脏。心力衰竭心肌细胞凋亡是导致心力衰竭的重要原因之一，影响患者的生存质量。免疫细胞凋亡的特点免疫耐受凋亡是免疫系统维持自身耐受的关键机制，防止过度免疫反应和自身免疫性疾病。抗原呈递凋亡的免疫细胞可以被吞噬细胞吞噬，并呈递抗原，激活免疫应答。免疫调节凋亡可以调节免疫细胞的数量和功能，维持免疫系统的平衡。凋亡与疾病的关系癌症肿瘤细胞逃逸凋亡，导致异常增殖，形成肿瘤。神经退行性疾病神经细胞凋亡过快，导致神经功能退化，如阿尔茨海默病和帕金森病。自身免疫性疾病免疫细胞凋亡障碍，导致自身免疫反应，如系统性红斑狼疮。心血管疾病心肌细胞凋亡过度，导致心肌梗塞和心力衰竭