克服日常生活障碍AD treatment ( Memantine)sales

易倍申--克服日常生活障碍Overcomingeverydaychallenges

中度AD病情衰退最快AD是进展性疾病 1 2 3 4 5 6 7 8 9 051015202530患病年数出现病症得到诊断生活自理能力减退精神行为病症生活不能自理死亡MMSE评分重度中度轻度自然病程随痴呆病情进展---看护者的负担日渐加重轻度中度重度Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,2006中、重度AD每天需要>10小时看护的患者比率是轻度AD的2--2.5倍痴呆的治疗目标时间功能能力下降降低病情的恶化速度治疗控制病症维持日常功能治愈自然衰退病程目前的治疗现状AD治疗，把握现在…今天的治疗决定了日后的转归目前唯一治疗中重度AD的NMDA受体拮抗剂易倍申〔美金刚〕

美金刚作用于谷氨酸能系统

--第一个治疗AD的NMDA受体拮抗剂Mg2+GlutamateCalciumAMPA

受体突触前神经元突触后神经元NMDA

受体Na+[Ca2+]背景噪音增大背景噪音降低治疗前易倍申治疗后AD治疗目标--易倍申?时间功能能力下降降低病情的恶化速度治疗控制病症维持日常功能治愈自然衰退病程？易倍申使中重度AD患者全面获益

治疗中度至重度AD(MMSE<20)荟萃分析

Evidence-based6个抚慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临床试验SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要疗效指标治疗患者数持续时间/设计MMSE评分范围(均值)作者/

研究号美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)荟萃分析显示

认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行为0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF总体<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF认知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO评分主要指标DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--276项研究的荟萃分析总结(MMSE<20)对中度至重度的AD患者(MMSE<20)来说,统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用易倍申有效控制特殊病症

特殊病症的作用更能反映真实的临床体验,

帮助医生及照料者锁定目标治疗结果痴呆各项的总体评分可作为评价AD治疗药物整体利益的指标各单项病症疗效的评估对AD治疗有特殊意义，并能明确区别各种药物疗效的特点了解药物对特殊病症的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标到达预期的治疗结果评估AD特殊病症治疗的意义令看护者严重困扰的AD病症〔欧洲五国调研结果〕最令看护者困扰的症状:行为激越/攻击性个性改变易激惹漫游/坐立不安抑郁日常生活能力淋浴/洗澡独处大小便找物品正常睡眠认知记忆/混乱专心/关注定向认人沟通交谈语言理解说话写/读Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,2006易倍申显著提高生活自理

能力三项中度至重度研究的汇总分析下降进食行走上厕所洗澡打扮穿衣打电话看电视交谈洗碗发现个人物品

饮料

处理垃圾外出走动独处洗手关龙头

关灯

开灯与基线相比，所有患者ADCS-ADL19

子项目的变化(LOCF)********美金刚20mg/day

安慰剂*p<0.05;**p<0.01Winbladetal.PosterpresentedatEFNS2005Mecoccietal.PosterpresentedatEFNS2005易倍申突出改善语言、记忆、定向力等认知病症

三项中度至重度研究的汇总分析SIB单项分析24/28周(OC)恶化改善**********p<0.05;**p<0.01;***p<0.001*美金刚抚慰剂易倍申对妄想、激越/攻击、易激惹的行为病症有显著疗效Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry2007**p<0.01;***p<0.001;Dp=0.10-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.60*****易倍申20mg/天安慰剂24/28周时，与基线相比，LS均值的改变(LOCF)D改善恶化**NPI单项分析(LOCF)6个抚慰剂对照的III期临床研究的数据汇总〔MMSE<20),美金刚治疗患者28周后可3倍提高AD患者的独立性

OddsRatio=3.03；

95%CI=1.38，6.66照料者的看护时间每月减少52小时OddsRatio(比值比)：3.03易倍申增强患者的独立生活能力

明显减少照料者看护的时间P=0.006Riveetal.IntJGeriatrPsychiatry2004;

19

(5):

458–464;

Wimo,etal.Pharmacoeconomics2003;21(5):327–340易倍申对于中重度AD患者的特殊病症改善包括认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感功能：根本能力〔自理能力、个人卫生〕复杂活动〔交谈、看电视、包括爱好〕行为：妄想、激越/攻击、易激惹

易倍申对AD患者特殊病症疗效的小结减缓衰退…赢得时间…

易倍申---有效防止AD患者出现临床恶化为什么要对AD患者临床恶化进行评估AD是进展性疾病不治疗的AD患者会在认知、功能、行为各方面全面衰退，最终死亡AD患者一旦出现各方面全面衰退，便进入快速进展〔恶化〕期出现快速临床恶化的患者是最需要进行治疗干预的为什么要评估药物防止临床恶化的能力目前的治疗方法还不能遏止或逆转AD病理开展的进程现有治疗可以改善患者病症，并可减缓病症的衰退对AD患者及家属来说维持病症稳定是很现实的治疗结果如果药物治疗可以到达预防临床恶化，就可以为AD患者争取更多的时间享受高质量的生活Geldmacheretal.JNutrHealthAging2006;10:417–429既往常用的评估临床恶化的方法通过认知的量表评估临床治疗效果早已被广泛接受，并且临床使用频率高但临床医生开始发现，用MMSE量表全面评估药物的治疗效果，和疾病进展情况存在一定的局限性对患者、家庭和照料者的日常生活而言，从认知、功能、总体病情评估患者的临床恶化情况更为现实Wilkinson&Deas.EUNeurolDis2007临床恶化的定义显著临床恶化:ADAS-Cog衰退，评分变化

4分或SIB

5分,加上任何ADCS-ADL23/19和CIBIC-Plus评分的下降临床恶化:任何ADAS-Cog评分上升或SIB评分的下降,加上任何ADCS-ADL23/19和CIBIC-Plus评分的下降为了提供一个可以衡量药物对中、重度AD患者临床疗效的方法，临床恶化的定义为在6个月内，以下3项同时出现恶化：DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145易倍申防止临床恶化的分析一临床恶化的患者百分比显著临床恶化的患者百分比分析的目标人群(MMSE<20)，来自6个月抚慰剂对照研究(OC)****P<0.0001**P=0.0001***DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145单药易倍申防止AD进一步临床恶化研究结果说明，易倍申组出现显著临床恶化的患者比率只有抚慰剂组的一半(21%versus11%)在为期6个月的临床研究过程中，易倍申可以有效防止AD患者出现快速的临床恶化。结果显示：易倍申显著降低中度患者临床恶化的可能，防止病程的进一步演变易倍申--

长期治疗有效减缓恶化中重度AD的长期治疗临床研究〔3年〕易倍申长期疗效–3年研究MD-01andMD-02开放延展研究MD-01–24周,美金刚单药治疗MD-02–24-周,美金刚合并稳定剂量的多奈哌齐治疗561名患者完成了MD-01和MD-02研究，为期134周美金刚20mg/day研究目的:评价美金刚长期治疗中重度AD的有效性和平安性美金刚(10mgb.i.d.)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006易倍申长期治疗，减缓认知恶化

–3年研究,SIB评分，与预计抚慰剂组的衰退比较(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金刚

(20mg/day)安慰剂

(预计)***p<0.0001*********研究周数易倍申长期治疗，减缓总体病情衰退

–3年研究，CIBIC-Plus评分与预计抚慰剂组的衰退比较(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金刚

(20mg/day)安慰剂

(预计)***p<0.0001*********研究周数易倍申长期疗效总结3年期的临床研究中易倍申组在总体病情、认知功能方面的衰退明显低于预计抚慰机组。在对中到重度AD的长期治疗研究中易倍申不仅有很好的疗效，还显示出良好的平安性和耐受性易倍申长期治疗,显著减缓总体病情的恶化Reisbergetal.ArchNeurol2006;63:49–54;Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006AD治疗目标时间功能能力下降降低病情的恶化速度治疗控制病症维持日常功能治愈自然衰退病程易倍申〔美金刚〕的用法用量剂量和给药方式推荐的维持剂量是20mg/天：10mg，bid美金刚可以和或不和食物一起服用加药方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC一日一次服用与一日两次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定剂量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金刚10mgb.i.d.美金刚20mgo.d.美金刚20mg每日两次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究显示：一日一次给药法同样平安、有效美金刚固定剂量治疗期基线第2周前1周Screen美金刚10mgb.i.d.安慰剂双盲换药第8周多奈哌齐10mgo.d.多奈哌齐10mgo.d.美金刚10mgb.i.d.多奈哌齐5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者病症改善，或保持持续稳定平安耐受，只有5个患者出现轻到中度不良事件由胆碱酯酶抑制剂转换美金刚易倍申〔美金刚〕

平安耐受，值得信赖易倍申的平安性为期6个月、抚慰剂对照的AD研究包括单药治疗和在乙酰胆碱酯酶抑制剂的根底上加药两项为期6个月、抚慰剂对照的VaD研究OrgogozoetalMMM-300,M