医学教程 地中海贫血患教学习资料

地中海贫血患教第1页，共37页。地中海贫血的治疗策略基因治疗干细胞移植长期正规输血长期正规去铁治疗长期正规输血和去铁治疗是重型地贫患者必不可少的两种治疗措施！脾切除术多学科联合治疗并发症对症支持治疗第2页，共37页。规范化输血－TIF治疗指南推荐（）重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每2-5周一次，维持输血前血红蛋白（Hb）>90-105g/L.输血后Hb≤

140-150g/L.第3页，共37页。输血与铁过载输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害。每一国际单位红细胞包含大约200～300mg的铁，10～20次输注红细胞(20国际单位)之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累计摄入量可达到4～5g。应当考虑存在铁过载。第4页，共37页。铁过载的危害心脏→心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏→肝硬化胰腺→糖尿病垂体→生长发育障碍性腺→性腺功能减退，不孕骨髓→血细胞减少其他→关节病，皮肤色素沉着，突变形成第5页，共37页。CunninghamMJetal.Blood2004;104:34–39重症-地中海贫血不同年龄的并发症第6页，共37页。铁过载严重影响患者生存预估40岁的存活率

轻度铁过载:85.6%

中度铁过载:68.2%

重度铁过载:28.9%P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年龄

(年)轻度铁过载(<2000μg/L)重度铁过载(>4000μg/L)中度铁过载(2000–4000μg/L)第7页，共37页。Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是

-地中海贫血患者重要死亡原因*意外，肾功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少第8页，共37页。铁过载并发症的发生机理

非结合不稳定铁(LPI)对脏器的损害活性氧自由基(ROS)

线粒体损伤DNA损伤脂质过氧化蛋白质损伤溶酶体1.人体内的铁是通过转铁蛋白来转运的，当转铁蛋白几乎完全饱和时，血浆内会出现非转铁蛋白结合铁(NTBI)2.非转铁蛋白结合铁(NTBI)可以沉积在组织及器官上，形成非结合不稳定铁(LPI)

,促进有害的活性氧自由基(ROS)形成，是造成铁过载并发症的主要原因Fe2Tf转铁蛋白（Tf）Fe+非转铁蛋白结合铁(NTBI)－LPI/LCI细胞凋亡第9页，共37页。铁过载的检测方法血清铁蛋白水平操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法易受感染等多种因素影响，变化趋势可以克服其局限性建议1～2个月测定一次以明确铁负荷水平其他转铁蛋白饱和度与器官功能相关的化学检验和影像学检查非侵袭性检查方法，例如T2*MRI，R2NTBI，LPI第10页，共37页。出现铁过载该如何治疗－铁螯合剂铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子结合，形成无毒的螯合剂排出体外。第11页，共37页。何时开始铁螯合治疗共识TIF指南,输血10-20次以上，开始输血2-3年后须开始去铁治疗SF1000g/L意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载治疗指南输血10个单位或SF1000g/L，应开始正规去铁治疗；第12页，共37页。铁过载的治疗目标清除有毒的非结合不稳定铁(LPI)降低血清铁蛋白达到<500～1000ug/L并长期维持清除重要器官和组织内蓄积的过量铁达成这个目标需要长期坚持使用铁螯合剂的治疗，因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。第13页，共37页。输血和祛铁治疗

显著改善重型地贫患者的生存不输血患儿的预期寿命：5岁长期输血但未去铁治疗者预期寿命：<20岁输血并去铁治疗者预期寿命:>20岁CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.第14页，共37页。重型地贫患者坚持规范的铁螯合治疗

能有效提高存活率存活率(%)06080504030201070901000282420161284323640年300~365225~300150~22575~1500~75去铁胺注射天数/年GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.第15页，共37页。重型地贫患者规律输血

及去铁可显著改善儿童生活质量，延长生存不一样的天空第16页，共37页。铁螯合剂的比较第17页，共37页。一线治疗：对于2岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡或负铁平衡；推荐：去铁胺30-50mg/kg/d，地拉罗司20-40mg/kg/d去铁酮可用于10岁以上的儿童（TIF指南，）铁螯合剂的合理选择（1）3岁以下患儿开始除铁治疗，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况第18页，共37页。二线治疗DFO治疗不耐受或依从性不好的患者DFX相对DFP更安全，首先受到推荐（D级），DFX耐药时推荐DFP（D级）DFO治疗效果不佳：患者类型：DFO治疗期间进展至严重铁过载（LIC＞15mg/g(DW)或心脏MRI[T2*]＜10ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数＜55%，心律失常或心力衰竭）的患者推荐：DFO50mg/kg/day,每周至少5天，持续24小时静脉滴注单用或联合DFP75mg/kg/day，每天口服强化治疗。铁螯合剂的合理选择（2）第19页，共37页。PennellDJetal.反复搅拌溶液三分钟，直到药片均匀溶解。GabuttiV,PigaA.Blood2004;104:34–39AnnNYAcadSci2005;1054:40–47928.地拉罗司显著清除肝脏内蓄积的过量铁原因1、输入的多：输血量大、规律；2005年4月全球同期研究在马来西亚-吉隆坡启动无1例发生心脏和肝脏并发症；(<2000μg/L)皮疹：2例，给予抗过敏药物皮疹1周左右消失；意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载治疗指南PennellDJetal.应用Exjade：30mg/kg/天36个国家和超过3500个病人的全球最大研究项目提供强有力的地拉罗司临床有效安全证据36个国家>250个研究中心>3500名患者第20页，共37页。地拉罗司是唯一单药可24小时维持非结合不稳定铁(LPI)在正常范围的铁螯合剂，有效保护脏器免收铁毒性的损害在40名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行24小时监测LPI水平来比较螯合能力。去铁酮

(75mg/kg/天，每天三次口服)甲磺酸去铁胺(DFO)

(40mg/kg/天)地拉罗司

(30mg/kg/天，每天一次)阴影部分是指LPI的正常范围第21页，共37页。剂量依赖性的恩瑞格显著减低血清铁蛋白N=168u-947ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL369121518212427303336394245485154时间(月)血清铁蛋白水平的中位数变化

(ng/mL)平均每日剂量,

mg/kg/d20.020.321.623.424.325.626.627.928.3研究107E和108E：儿童患者第22页，共37页。地拉罗司显著清除肝脏内蓄积的过量铁PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,June10-13.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg第23页，共37页。对于心铁水平增高的患者，

地拉罗司显著改善心脏铁负荷Study2409PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,June10-13.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg

T2*：通过MRI来评估心肌的铁含量，10-20ms为轻、中度，5-10ms为重度。第24页，共37页。对于心铁正常的患者，

地拉罗司具有心脏保护作用Study2409PennellDJetal.Blood;115:2364–2371.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg第25页，共37页。地拉罗司显著降低心衰风险Study2409PennellDJetal.Blood;115:2364–2371.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg

右心室射血分数(RVEF)是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标第26页，共37页。去铁胺地拉罗司Arborettiletal.EurJClinPharmacol2001Cappellinietal.ClinTher2007恩瑞格和去铁胺相比更好依从性，便于达到治疗目标第27页，共37页。

地拉罗司2409(EPIC)临床研究－南方医院情况第28页，共37页。2005年4月全球同期研究在马来西亚-吉隆坡启动2005年9月27日亚太地区第一位受试者入组2006年2月我院顺利完成33

例患者入组工作2005年ICL670临床试验启动至今，南方医院已观察受试者33人，连续服药有12例，共随访大约5年2409(EPIC)临床试验第29页，共37页。地拉罗司在各种输血依赖性贫血有效性和安全性试验2409(EPIC)全球入组1744例患者:β地中海贫血，n=1115南方医院入组：均为重型β地中海贫血，n=33，年龄2～13岁之前接受过螯合疗法：不规律应用去铁胺25人，不规律应用去铁酮3人，移植失败后恢复地贫状态2人，未进行去铁治疗3人；起始剂量：20mg/kg/日第30页，共37页。地拉罗司在南方医院核心试验完成情况32例患者顺利完成治疗;其中1例在试验的4月后去其他医院移植中断治疗；无1例患者出现与治疗不相关的死亡第31页，共37页。南方医院试验总结病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时SF相对较高；对药物的依从性好；分3个阶段：核心试验、延期试验1、延期试验2，目前还有12例接受赠药20mg/kg/日1年时间：绝大部分SF下降不明显，仅4例SF维持较好；原因1、输入的多：输血量大、规律；2、铁从组织动员入血；3、去铁剂剂量不够；30mg/kg/日半年：部分SF开始下降；35～40mg/kg/日～至今：SF维持满意，SF维持在2000ng/ml左右，4例降至1000ng/ml内（平均1687ng/ml），SF的绝对变化–2674ng/ml第32页，共37页。副作用

轻微：无因副作用不耐受停药病例皮疹：2例，给予抗过敏药物皮疹1周左右消失；谷丙转氨酶上升较普遍，1例因谷丙转氨酶上升停药后恢复正常，后继续服用；血肌酐上升不明显，有1例在35～40mg/kg/日延期阶段尿常规检查发现有蛋白，减量至30mg/kg/日时恢复正常；胃肠道副作用少；第33页，共37页。已有9例在完成核心试验后进行造血干细胞移植5例无关供者，4例同胞，其中8例移植成功，1例失败（未植入）；无1例发生心脏和肝脏并发症；