2021年血脂变异性与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展(全文)

2021年血脂变异性与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展（全文）  随着中国经济的飞速发展和人民生活水平的提高，我国人民血脂异常患病率明显增加。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）发生的主要危险因素，而ASCVD现已成为全球人口死亡的首要原因，其中冠心病和脑卒中等ASCVD是危害人类的最主要的临床表现[1]。国内外众多研究均表明血清总胆固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low－densitylipoproteincholesterol，LDL－C）、甘油三酯（triglycerides，TG）的升高和高密度脂蛋白胆固醇（high－densitylipoproteincholesterol，HDL－C）的降低对ASCVD的发生和发展有较好的预测作用[2－5]，也证实了降胆固醇治疗在ASCVD的一、二级预防中的重要意义，因此，血脂控制达标已成为防治ASCVD的核心策略[6－8]。近年来有众多研究发现血脂变异性与ASCVD发生及其预后密切相关，因此本文就血脂变异性与ASCVD发生的关系及对其预后的研究进行综述，以期为临床实践提供理论参考。一、血脂变异性概述及其影响因素  1960年，Groover等[9]首次报道了人体血脂波动的现象，提出血脂变异是指同一个体由于遗传和环境等因素的影响，使各次血脂测定值有所差异的现象。目前用以计算血脂变异性而进行的血脂测量时间间隔不等，也没有统一的规定，有以月、也有以年为间隔至少连续测量三次血脂结果进行变异性分析。评估变异性的参数主要有变异系数（coefficientofvariation，CV）、标准差（standarddeviation，SD）、均值独立变异（variabilityindependentofthemean，VIM）和平均实际变异（averagesuccessivevariability，ASV），其中VIM=100×SD/均数β，β=logSD/log均数[10]。目前临床上血脂变异性主要是指TC、LDL－C、TG、HDL－C和非HDL－C的变异性。由于血脂变异性是根据血脂水平计算而得，因此血脂变异与血脂水平密切相关，而血脂水平受生物学、取样、分析方法、临床状况及遗传和环境等众多因素（如种族、年龄、性别、体质量、饮食生活习惯、药物及合并疾病状态）影响[11－13]，我们推测血脂变异性亦受上述因素的影响，但目前尚缺乏相关研究具体阐明。二、血脂变异性在ASCVD中的作用  （一）血脂变异性全因死亡  Framingham研究首次表明胆固醇变异性与全因死亡的发生密切相关[14]。一项中位随访8.3年、纳入3656648例基线无冠心病和脑卒中的队列研究表明，TC变异性（CV）最高四分位数比最低四分位数发生全因死亡的风险增加26％（95％CI1.24~1.28；P＜0.0001）[15]，在此基线非ASCVD患者中，血脂变异性与全因死亡关系的机制不明确，可能与高血脂变异性患者合并更高的血压，更多的肥胖和血脂紊乱有关。此外，也有大量研究表明在冠心病或心肌梗死患者中，血脂变异性是全因死亡的独立危险因素，ElaineBoey等[16]纳入130例ST段抬高型心肌梗死，中位随访5年发现LDL－C变异性和高HDL－C变异性（VIM）增加主要不良心脏事件（如全因死亡、心肌梗死、中风、无计划的血运重建和心力衰竭入院）发生的风险分别为3.4％（95％CI1.004~1.065；P=0.025）和6.8％（95％CI1.003~1.137；P=0.040）；Bangalore等[17]研究发现在降脂治疗的冠心病患者中，LDL－C变异性（ASV）每增加一个标准差，其全因死亡发生风险增加23％（95％CI1.14~1.34；P＜0.0001）；一项纳入8658例基线为心肌梗死且接受调脂治疗的事后分析研究发现，在调整降脂治疗和相关传统危险因素后，LDL－C变异性（ASV）每增加一个标准差，全因死亡发生风险增加19％（95％CI1.14~1.25；P＜0.0001），且LDL－C变异性可以很好的预测全因死亡的发生[18]；Waters等[10]发现HDL－C变异性（ASV）最高四分位数发生全因死亡的风险是最低四分位数的1.81倍（95％CI1.37~2.40；P＜0.0001）。上述研究表明血脂变异性高的冠心病或心肌梗死患者也常常合并更差的肾功能、更高血脂紊乱率和合并更多的糖尿病、吸烟等心血管危险因素，此外也有研究分析基线无心血管代谢疾病患者，发现血脂变异性仍与全因死亡密切相关，韩国一项纳入6748773例基线无糖尿病、高血压和血脂异常的患者，中位随访5.5年后发现TC变异性（CV）最高四分位数比最低四分位数相比，全因死亡发生风险增加31％（95％CI1.28~1.34；P＜0.0001）[19]。HDL－C被认为是一种有益于保护心脑血管疾病发生的血脂成份[19]，然而，有研究发现高HDL－C变异性也是全因死亡的独立危险因素，说明血脂变异性可能通过和血脂不同的途径引起心脑血管事件的发生，Eun等[20]通过分析韩国CathOlic大学经皮冠状动脉介入治疗登记研究，中位随访65个月结果发现在调整相关混杂因素后，LDL－C变异性、HDL－C变异性和非HDL－C变异性（VIM）每增加一个标准差，全因死亡发生风险分别增加36％（95％CI1.08~1.70；P=0.008），67％（95％CI1.40~1.99；P＜0.001）和27％（95％CI1.10~1.47；P=0.001）。尽管上述研究入组对象不同，但通过调整相关混杂因素后，发现血脂变异性参数与全因死亡密切相关，推测可能原因为在基线无ASCVD史患者中，血脂的波动可引起血管内皮受损，而在基线合并ASCVD史患者中，高的血脂变异性常合并更多的心血管危险因素，具体机制仍需要更多的研究阐明。  （二）血脂变异性与冠心病  血脂变异性与冠心病或心肌梗死发生密切相关，这种相关性在不同的人群不同的研究中均得到阐明。韩国国民健康保险队列研究表明[15]，在一般人群中TC变异性（CV）最高四分位数比最低四分位数发生心肌梗死的风险增加8％（95％CI1.05~1.11；P＜0.001）；Mee等[19]研究发现在一般人群中TC变异性（CV）最高四分位数比最低四分位数相比心梗发生风险增加10％（95％CI1.06~1.14；P＜0.0001）。上述大样本人群研究发现TC变异性是冠心病发生的独立危险因素，说明血脂的波动对患者未来发生心血管事件有一定的影响，这一发现可能对今后临床血脂治疗的指导有一定的意义，提示临床中降脂的同时可能也应该使血脂达标且稳定，防止血脂波动太大。此外也有一些在冠心病人群或降脂治疗的研究中发现，血脂变异性与冠心病再发或心肌梗死发生存在独立的相关性。一项通过事后分析冠心病治疗新目标的研究[17]，表明在调整相关混杂因素后LDL－C变异性（ASV）每增加一个标准差，任何冠脉事件和心肌梗死发生风险分别增加16％（95％CI1.10~1.23；P＜0.0001）和10％（95％CI1.02~1.19；P=0.020）；BangaloreS等[18]研究发现LDL－C变异性（ASV）每增加一个标准差，心肌梗死发生风险增加87％（95％CI1.46~2.41；P＜0.001），且是心肌梗死发生的一个重要预测因子；WatersDD等[10]研究发现HDL－C变异性、TG变异性（ASV）每增加一个标准差，任何冠脉事件风险分别增加6％（95％CI1.02~1.10；P=0.053）、11％（95％CI1.08~1.14；P＜0.0001），且最高四分位数发生任何冠脉事件是最低四分位数的1.50倍（95％CI1.30~1.74；P＜0.0001）和1.35倍（95％CI1.14~1.60，P=0.0006）。尽管上述大量研究表明高TG，TC，LDL－C变异性是冠心病或心肌梗死发生的独立危险因素，然而有研究发现高HDL－C变异性是心肌梗死发生的独立危险因素，一项纳入9292例接受冠脉介入治疗，中位随访65个月的观察性研究[20]表明在调整相关混杂因素后，LDL－C变异性、HDL－C变异性和非HDL－C变异性（VIM）每增加一个标准差，非致死性心梗发生风险分别增加93％（95％CI1.28－2.90；P=0.002）、68％（95％CI1.03~2.76；P=0.039）和86％（95％CI1.01~3.41；P=0.045）。既往研究表明HDL－C与冠心病发生呈负相关，LDL－C、TC和TG是冠心病发生危险因素[20]，但上述研究发现，不但高的LDL－C、TC和TG的变异性是冠心病发生的独立危险因素，而且高HDL－C变异性也是冠心病发生的独立危险因素，说明血脂的波动与血脂在冠心病发生的作用可能不同，血脂变异性的评估用于临床实践还需要更多高证据级别的研究来证明。  （三）血脂变异性与脑卒中  韩国国民健康保险队列研究[15]表明最高四分位数的TG变异性（CV）比最低四分位数发生脑卒中风险增加11％（95％CI1.08~1.14；P＜0.001）；另一项纳入6748773例基线无糖尿病、高血压和血脂异常，中位随访5.5年的研究发现TC变异性（CV）最高四分位数比最低四分位数相比，脑卒中发生风险增加6％（95％CI1.03－1.10；P＜0.001）[19]。尽管上述一般人群的研究表明血脂变异性是脑卒中发生的独立危险因素，但不同的血脂变异性参数对脑卒中的发生也存在一定的差异，说明个体之间不同的血脂参数的变异性也存在不同，此外也有研究发现在基线合并ASCVD时，血脂变异性与脑卒中发生也密切相关。一项纳入9572例基线为冠心病的多中心研究表明[17]，在调整降脂治疗等混杂因素后LDL－C变异性（ASV）每增加一个标准差，脑卒中发生风险增加17％（HR=1.17；95％CI1.04~1.31；P=0.01）；WatersDD等[10]研究发现HDL－C和TG变异性（ASV）最高四分位数发生脑卒中的风险是最低四分位数的1.75倍（95％CI1.14~2.69；P=0.0016）和1.66倍（95％CI1.04~2.66；P=0.035）；另一观察性研究[20]也表明在调整相关混杂因素后，LDL－C变异性、HDL－C变异性和非HDL－C变异性（VIM）每增加一个标准差，非致死性脑卒中发生风险分别增加46％（95％CI1.14~1.87；P=0.002）、68％（95％CI1.23~2.30；P=0.001）和33％（95％CI1.01~1.76；P=0.040）。尽管上述研究表明血脂变异性与脑卒中发生密切相关，但目前研究尚未区分其与出血性卒中和缺血性卒中的相关性，也不明确血脂变异性与哪种脑卒中发生更密切，血脂变异性与脑卒中发生的机制目前也仍不清楚。  （四）血脂变异性与其它ASCVD  Donald等[21]对涉及9项临床试验4976名冠心病患者数据分析发现TC变异性、LDL－C变异性、HDL－C变异性和非HDL－C变异性（ASV）与冠状动脉粥样硬化进展和不良心血管结局密切相关；一项纳入162例2型糖尿病的研究发现在调整传统的动脉粥样硬化发生的危险因素后，LDL－C变异性（SD）仍然与颈动脉内膜中层厚度（β=0.201，P=0.009）独立相关，说明LDL－C变异性与亚临床动脉粥样硬化发生相关[22]；SmitRA等[23]研究发现在调整他汀治疗等混杂因素下，更高的LDL－C变异性（SD）与更低的认知能力、更低的脑血流量和更高的脑白质高信号负荷密切相关。上述研究表明血脂变异性与颈动脉、冠状动脉和脑血管动脉粥样硬化发生密切相关，推测可能由于血脂的波动引起循环系统中炎症状态的改变，进而加速血管炎症反应和氧化应激过程，促进血管内膜增厚[24]。三、血脂变异性与ASCVD发生机制或假说  目前血脂变异性与ASCVD发生和预后的具体机制仍不明确，可能的潜在机制或假说如下：（1）研究表明较高的血脂变异性个体往往合并更多的心血管危险因素，如吸烟，肥胖，代谢综合症，糖尿病等，是与其它危险因素相伴随的[10]；（2）血脂变异性与血管内皮功能紊乱相关[25]；（3）血脂变异性与炎症反应和氧化应激过程相关[24]；（4）血脂变异性可能与某些与血脂代谢相关的基因相关，如ApoA4－347，MTP－493[26]；（5）血脂波动可引起血管血流或粥样斑块成分发生改变，从而引起斑块形成或性