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文档简介
巨幼细胞贫血汇报人:医学生文献学习巨幼细胞贫血概述巨幼细胞贫血(megaloblasticanemia,MA)是由脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所引起的一组贫血,主要是体内缺乏叶酸和/或维生素B12,亦可因遗传或药物因素等导致的获得性DNA合成障碍引起。本病的特点是呈大细胞性贫血,骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍,故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。巨幼细胞贫血概述根据缺乏物质的种类,分为单纯叶酸缺乏性贫血单纯维生素B12缺乏性贫血叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血巨幼细胞贫血概述根据病因可分为:①摄入不足:叶酸或维生素B12摄入不足;②吸收不良:胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血);③代谢异常:肝病、某些抗肿瘤药物的影响;④需要增加:哺乳期、妊娠期女性;⑤利用障碍:嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。巨幼细胞贫血流行病学巨幼细胞贫血具有地区性,我国以山西和陕西等地较多见,患病率可达5.3%恶性贫血在我国则相对少见巨幼细胞贫血病因和发病机制(一) 叶酸代谢及缺乏的原因1. 叶酸代谢和生理作用叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成,属B族维生素,富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮,可损失50%~90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。人体内叶酸储存量为5~20mg,近1/2在肝脏。叶酸主要经尿和粪便排出体外,每日排出2~5μg。叶酸代谢过程食物中多聚谷氨酸型叶酸单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用进入小肠黏膜上皮细胞经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸(FH2)和四氢叶酸(FH4)后者再转变为有生理活性的N 5-甲基四氢叶酸(N 5-FH4)经门静脉入肝血浆中N 5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)一部分N 5-FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收,即叶酸的肠肝循环在细胞内,经维生素B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用,N 5-FH4转变为FH4,一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(—CH3)、亚甲基(—CH2—)和甲酰基(—CH=O)等;另一方面,FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸,并成为细胞内辅酶。巨幼细胞贫血病因和发病机制(一) 叶酸代谢及缺乏的原因2. 叶酸缺乏的原因①摄入减少:主要原因是食物加工不当,如烹调时间过长或温度过高,破坏大量叶酸;其次是偏食,食物中蔬菜、肉、蛋类减少。②需要量增加:妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400~600μg,生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及长期慢性肾衰竭用血液透析治疗的患者,叶酸的需要量都会增加,如补充不足就可导致叶酸缺乏。③吸收障碍:腹泻、小肠炎症、肿瘤、手术,以及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。巨幼细胞贫血病因和发病机制(一) 叶酸代谢及缺乏的原因2. 叶酸缺乏的原因④利用障碍:抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用;一些先天性酶缺陷(甲基FH4转移酶、N 5,N10-亚甲基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加:血液透析、酗酒可增加叶酸排出。巨幼细胞贫血病因和发病机制(二) 维生素B12代谢及缺乏的原因1. 维生素B12代谢和生理作用维生素B12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆,以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需维生素B121μg,主要来源于动物肝、肾、肉,鱼、蛋及乳品类等食品。人体内维生素B12的储存量约为2~5mg,其中50%~90%在肝。维生素B12主要经粪便、尿排出体外。维生素B12代谢过程食物中的维生素B12与蛋白结合经胃酸和胃蛋白酶消化与蛋白分离再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合R-维生素B12复合物(R-B12)进入十二指肠,经胰蛋白酶作用R蛋白被降解两分子维生素B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(IF)结合形成IF-B12复合物IF保护维生素B12不受胃肠道分泌液破坏,到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B12受体结合进入肠上皮细胞,继而经门静脉入肝巨幼细胞贫血病因和发病机制(二) 维生素B12代谢及缺乏的原因2. 维生素B12缺乏的原因(1)摄入减少(2)吸收障碍(3)利用障碍巨幼细胞贫血病因和发病机制(二) 维生素B12代谢及缺乏的原因2. 维生素B12缺乏的原因(1)摄入减少:完全素食者因摄入减少导致维生素B12缺乏,正常时,每天有5~10μg的维生素B12随胆汁进入肠腔,胃壁分泌的内因子足够帮助重吸收胆汁中的维生素B12,故素食者一般约10~15年才会发展为维生素B12缺乏。巨幼细胞贫血病因和发病机制(二) 维生素B12代谢及缺乏的原因2. 维生素B12缺乏的原因(2)吸收障碍:这是维生素B1212缺乏最常见的原因,可见于:①内因子缺乏,如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等;②胃酸和胃蛋白酶缺乏;③胰蛋白酶缺乏;④肠道疾病;⑤先天性内因子缺乏或维生素B12吸收障碍;⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响;⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖可消耗维生素B12。巨幼细胞贫血病因和发病机制(二) 维生素B12代谢及缺乏的原因2. 维生素B12缺乏的原因(3)利用障碍:先天性转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏引起维生素B12输送障碍;麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。巨幼细胞贫血病因和发病机制(三) 发病机制叶酸的各种活性形式,包括N 5-甲基FH4和N 5,N10-亚甲基FH4作为辅酶,为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP,继而形成dTTP。由于叶酸缺乏,dTTP形成减少,DNA合成障碍,DNA复制延迟。而RNA合成所受影响不大,细胞内RNA/DNA比值增大,造成细胞体积增大,胞核发育滞后于胞质,形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变,分化成熟异常,在骨髓中过早死亡,导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织,影响口腔和胃肠道功能。巨幼细胞贫血病因和发病机制(三) 发病机制维生素B12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍,这一反应由N 5-甲基FH4提供甲基。因此,N 5-甲基FH4转化为FH4障碍,继而引起N 5,N10-亚甲基FH4合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体,故dTTP合成和DNA合成障碍。维生素B12缺乏还可引起神经精神异常。其机制与两个维生素B12依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。前酶催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍,并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中;后酶催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。巨幼细胞贫血临床表现1. 血液系统表现起病缓慢,常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血表现。重者全血细胞减少,反复感染和出血。少数患者可出现轻度黄疸。巨幼细胞贫血临床表现
【临床表现】2. 消化系统表现口腔黏膜、舌乳头萎缩,反复发作的舌炎,舌面光滑,舌乳头消失,呈“牛肉样舌”,可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。牛肉样舌镜面舌巨幼细胞贫血临床表现
3. 神经系统表现和精神症状对称性远端肢体麻木、深感觉障碍;共济失调或步态不稳;味觉、嗅觉降低;锥体束征阳性、肌张力增高、腱反射亢进;视力下降、黑矇征;重者可有大小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱等表现。巨幼细胞贫血实验室检查1. 血象呈大细胞性贫血,MCV、MCH均增高,MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血涂片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失,有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等;中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核),亦可见巨型杆状核粒细胞。血涂片巨幼细胞贫血实验室检查2. 骨髓象增生活跃或明显活跃。红系细胞增生显著、巨幼变(胞体大,胞质较胞核成熟,“核幼浆老”);粒系细胞也有巨幼变,成熟粒细胞多分叶;巨核细胞体积增大,分叶过多。骨髓铁染色常提示贮铁增多。骨髓涂片巨幼细胞贫血实验室检查3. 血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定血清维生素B12低于74pmol/L(100ng/ml)(维生素B12缺乏)。血清叶酸低于6.8nmol/L(3ng/ml),红细胞叶酸低于227nmol/L(100ng/ml)(叶酸缺乏)。巨幼细胞贫血实验室检查4. 其他①胃酸降低、内因子抗体及希林(Schilling)试验(测定放射性核素标记的维生素B12吸收情况)阳性(恶性贫血);②尿同型半胱氨酸24小时排泄量增加(维生素B12缺乏);③血清非结合胆红素可稍增高。巨幼细胞贫血诊断①有叶酸、维生素B12缺乏的病因及临床表现;②外周血呈大细胞性贫血,中性粒细胞核分叶过多;③骨髓呈典型巨幼变,无其他病态造血表现;④血清叶酸和/或维生素B12水平降低;⑤试验性治疗有效。叶酸或维生素B12治疗1周左右网织红细胞上升者,应考虑叶酸或维生素B12缺乏巨幼细胞贫血鉴别诊断1. 造血系统肿瘤性疾病如急性红白血病、骨髓增生异常性肿瘤,骨髓可见巨幼变等病态造血表现,叶酸、维生素B12水平不低且补充后无效。2. 有红细胞自身抗体的疾病如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少,不同阶段的红细胞可因抗体附着而“变大”,又有血清非结合胆红素增高,少数患者尚合并内因子抗体阳性,故极易与单纯叶酸、维生素B12缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征,用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。巨幼细胞贫血鉴别诊断3. 合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤,因M蛋白成分黏附于红细胞而使红细胞呈“缗钱状”,血细胞自动计数仪测出的MCV偏大,但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。4. 非造血系统疾病甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等巨幼细胞贫血治疗(一) 原发病的治疗有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA,应积极治疗原发病;用药后继发的MA,应酌情停药。(二) 补充缺乏的营养物质1. 叶酸缺乏:口服叶酸,每次5~10mg,每日3次,用至贫血表现完全消失;若无原发病,无须维持治疗;如同时有维生素B12缺乏,则须同时注射维生素B12,否则可加重神经系统损伤。2. 维生素B12缺乏:肌内注射维生素B12,每次500μg,每周2次;无维生素B12吸收障碍者可口服维生素B12片剂500μg,每日1次;若有神经系统表现,治疗维持半年到1年;恶性贫血患者,治疗维持终身。巨幼细胞贫血预防加强营养知识教育,
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