药剂学实验教案-山西医科大学

实验一混悬型液体制剂的制备

一、实验目的

1．掌握混悬型液体制剂的一般制备方法；

2．了解影响混悬型液体制剂稳定性的因素；

3．熟悉按药物性质性质选用合适的助悬剂，电解质和了解表面活性剂在混悬剂中的作用。

二、实验原理

混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以细小的微粒（>0.5μm）分散在液体介质中形成的非均相体系。优良的混悬剂应是药物颗粒细小，并且分散均匀，颗粒下降缓慢，颗粒沉降后，经振摇又能重新分散，且不易结成硬块。分散相的沉积或沉降速率与许多因素有关。

假设所有分散相颗粒是大小均匀的球体，颗粒自由下沉不受湍流或邻近颗粒的影响，其沉积或沉降速率V（cm/sec）Stokes公式表示：

式中：r为分散颗粒的半径（cm），ρ1和ρ2分别代表分散相和分散媒的密度（g/cm3），g为重力加速度常数（cm/s2），η为分散媒粘度（泊或g/cm/sec）。

虽然Stokes公式并未考虑到影响混悬液的所有变异事项，但它提出了沉降速率的近似值和某些影响因素。例如可减小微粒大小，增加分散媒粘度或降低分散相与分散媒的密度差来减小沉降速率，提高混悬剂稳定性。

在实际工作中，常用加液研磨法制混悬液，使固体分散粒子更为细小。

由于小粒子表面自由能比大粒子大，致使分散系不稳定，有聚集倾向。可加入亲水胶吸附在微粒表面，阻止粒子急剧，增加其稳定性。

混悬液稳定性与其粘度有关。制备时要加入助悬剂以增大分散介质粘度，如海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、西黄耆胶等，除使分散系粘度增加外还能形成一个带电水化膜包在颗粒表面，防止颗粒聚集。

混悬液中颗粒分散度大，有较大的表面自由能，体系处于不稳定状态。根据公式ΔF=σ×ΔA，表面自由能ΔF值的改变决定于固液间界面张力σ和微粒总表面积的改变值ΔA。因此可加入表面活性剂降低σ，从而降低表面自由能，使体系稳定。即使微粒沉降，经振摇后能重新再分散，而且表面活性剂又有润湿作用，能有效地解决疏水性药物被水润湿，但加入要适量，还则易使微粒下沉积块，还可能影响药物的作用。

减小ΔF的另一方法是降低ΔA，ΔA降低，只有微粒发生聚集才有可能。微粒的聚集与其表面带电情况有关。若在体系中加入絮凝剂（与微粒表面所带电荷相反的电解质），使微粒ζ电位降至一定程度，微粒就发生部分絮凝，ΔA即降低，则混悬液相对稳定，絮凝物体积较大，呈网状疏松状，振摇后易分散，可防止混悬液沉淀结块。有时在混悬剂中加入适量反絮凝剂（与微粒表面电荷相同的电解质），使ζ电位增大，由于同性电荷相斥而减少了微粒聚结，混悬剂流动性增加，易于倾倒，易于分布。混悬型液体制剂的制备方法有分散法与凝聚法。

三、仪器与材料

乳钵，刻度10mL试管，试管架，氧化锌，甘油，甲基纤维素，西黄耆胶，三氯化铝，沉降硫，硫酸锌，樟脑醑，5％新法尔灭，Tween80。

四、实验内容与操作

1．加液研磨法制备氧化锌混悬液，比较几种助悬剂的原料及用量。

R1：氧化锌0.5g蒸馏水至10mLR2：氧化锌0.5g甘油3mL蒸馏水至10mLR3：氧化锌0.5g甲基纤维素0.1g蒸馏水至10mLR4：氧化锌0.5g西黄耆胶0.1g蒸馏水至10mL处方号

制法：称取氧化锌细粉（过120目筛）置乳钵中，加入助悬剂或水研磨成糊状，用适量蒸馏水稀释后转入同样大小的试管中，加足量水，依次配好后塞住管口，同时振摇后放置，分别按表中时间记下沉降容积比Hu/H0(H0为初高度，Hu为沉降物高度)，并以Hu/H0对时间作图。

时间（分）1234HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H05

10

30

60

90

据实验记录描绘出各处方的沉降曲线。2．电解质对混悬液的影响

R1：氧化锌蒸馏水R2：氧化锌1％三氯化铝处方号

时间（分）12HuHu/H0HuHu/H05

10

30

60

90

据实验记录描绘沉降曲线。

3．表面活性剂对疏水药物混悬液的影响

复方硫磺洗剂

组成123沉降硫

硫酸锌

樟脑醑

甘油

5％新法尔灭

Tween80

蒸馏水1.5g

1.5g

12mL

5mL

－

－

至50mL1.5g

1.5g

12mL

5mL

0.2mL

－

至50mL1.5g

1.5g

12mL

5mL

－

0.12g

至50mL制法：取沉降硫置乳钵中加甘油和表面活性剂研匀，缓缓加入硫酸锌水溶液（将硫酸锌溶于25mL蒸馏水中过滤），研匀，然后以细流缓缓加入樟脑醑，边加边急速研磨，最后加入适量蒸馏水使成全量，研匀即得。

将上述三种处方制备的混悬剂放入试管内振摇后，观察现象，哪种混悬效果好？

五、思考题

1．氧化锌混悬液与复方硫磺洗剂在制备方法上有何不同？为什么？

2．何谓絮凝剂？混悬液中加入适量絮凝剂有何意义？

3．何谓表面活性剂？在药剂方面有何作用？

4．何谓助悬剂？加入助悬剂的意义是什么？

5．影响混悬液稳定性的物理因素有哪些？

实验二乳剂的制备

一、实验目的

1．掌握采用不同乳化剂制备乳剂的方法及常用乳剂类型的鉴别；

2．比较不同器械匀化制得乳剂分散相的粒度和分散系统的稳定性。

二、实验原理

乳剂也称为乳浊液，是两种互不相溶的液相组成的非均相分散体系，通常是由一种液相的小滴分散在另一种液相中形成的，前者称为分散相，后者称为分散介质。乳剂分散相的粒子直径一般为0.1～10μm。

由于乳剂是热力学不稳定体系，为使分散的液滴稳定，通常加入一种能降低油水界面张力的乳化剂，并通过外力搅拌制得较稳定的乳剂。

在用表面活性剂作乳化剂时，当表面活性剂的HLB值和被乳化油所需HLB值相接近时，制得的乳剂比较稳定。因此可通过测定被乳化油所需HLB值，选择HLB值接近的表面活性剂制成混合后HLB值较恰当的混合表面活性剂作乳化剂。

混合表面活性剂的HLB值按下式加权法计算：

式中1，2，…，n，分别为已知HLB值的单个乳化剂，W1，W2，…，Wn分别为乳化剂的重量。

测定油所需HLB值的方法是将两种以上已知HLB值的乳化剂，按上式以不同重量比例配成具有各种HLB值的混合乳化剂，然后用之制备一系列乳剂。在室温条件下或采用加速试验方法（如离心）观察制成乳剂的乳析速度，稳定性“最佳”的乳剂所用乳化剂的HLB值即为油所需HLB值。此方法比凭经验选择乳化剂有很大进步，但不十分完善。

乳剂的类型有：水包油（O/W型）乳剂和油包水（W/O型）乳剂，可以用稀释法或染色法鉴别。

制备小量乳剂可在乳钵中研磨或在瓶中振摇制得；大量生产则用搅拌器、乳匀机或胶体磨制备。

三、仪器与材料

乳匀机，乳钵，试管，水浴，冰箱。

液体石蜡，阿拉伯胶，植物油，氢氧化钙，苏丹红，亚甲基兰，Tween80，Span80。

四、实验内容和操作

（一）干胶法制备液体石蜡乳剂：

R：液体石蜡2.0mL

阿拉伯胶1.0g

蒸馏水至50mL制法：将阿拉伯胶、液体石蜡置干燥的乳钵中稍加研磨后，按油：水：胶＝2:2:1的比例一次加入蒸馏水2.0mL，迅速向同一方向研磨，直至产生噼啪声，即可制成稠厚的初乳，加水至50mL，取样，镜检观察粒度大小。

乳剂类型粒子直径大小最大μm最多个

（二）机械研磨制备液体石蜡乳剂：

R：液体石蜡10.0mL

阿拉伯胶5.0g

蒸馏水至250mL制法：将阿拉伯胶置乳钵中加入适量蒸馏水研磨制成胶浆，按处方顺序加入组织捣碎机中以1000转/分高速匀化2～3分钟，即成初乳。取样，稀释，镜检，观察粒度大小。

比较两种方法制得乳剂的粒度大小。

乳剂类型粒子直径大小最大μm最多个

（三）石灰乳搽剂：

R：氢氧化钙溶液5mL

植物油5mL制法：将氢氧化钙溶液与植物油混合，经振摇后即成。

乳剂类型粒子直径大小最大μm最多个

（四）乳剂类型鉴别：

1．染色法：将液体石蜡乳剂和石灰搽剂分别涂在载玻片上，并加油溶性苏丹红染色，镜检；另用水溶性亚甲基兰染色，镜检，据观察结果判断乳剂类型。

2．稀释法：取试管2支，分别加上述两种搽剂各1滴，再加上蒸馏水约5mL，振摇，观察能否均匀混合，据试验结果判断乳剂类型。

（五）稳定性试验

将上述制得乳剂分别取5mL置10mL试管，水浴100℃，加热30分钟，观察变化；再分别取5mL置10mL试管，于冰箱冷冻1小时，观察变化。

外观ⅠⅡⅢ不处理冷冻加热不处理冷冻加热不处理冷冻加热粒子直径最大

（镜检）最多

粘度变化

（六）液体石蜡所需最适HLB值的测定：

用Tween80（HLB=15.0）及Spn80（HLB=4.3）配成HLB值为6.0，8.0，10.0，12.0和14.0的混合乳化剂各5g，计算单个乳化剂的用量，填于下表。

乳化剂6.08.010.012.014.0Tween80

Span80

HLB值取5支10mL干燥带塞试管，各加入3.0mL液体石蜡，再分别加入上述不同HLB值的混合乳化剂0.25mL，剧烈振摇10秒钟，然后加蒸馏水1mL，振摇，翻倒20次。最后沿管壁加入蒸馏水使全量成10mL，振摇30次即成乳剂，经放置5，10，30，60分钟后，分别观察并记录各乳剂分层毫升数。

观察6.08.010.012.014.05′后分层毫升数

10′后分层毫升数

30′后分层毫升数

60′后分层毫升数

据以上观察结果，液体石蜡所需HLB值为，所成乳剂属型。

五、思考题

1．液体石蜡乳剂制备中若使用植物油为油相，初乳中油:水:胶的比例为何值？用薄荷油呢？

2．干胶法制备乳剂应该注意哪些方面？为什么？

3．石灰搽剂的制备原则？属何种类型乳剂？

4．影响乳剂稳定性的因素有哪些？

实验三注射剂见习一、见习目的

1．了解注射剂生产车间的设备及车间设计和布局。

2．熟悉注射剂及大输液的制备工艺。

二、见习内容

1．注射剂的种类和各种类的制备工艺。

2．注射用水的制备方法和质量控制以及塔式蒸馏器、多效蒸馏水器的构造及制水工作原理。

3．注射剂的过滤装置及空气净化设备要求。

4．注射剂制备工艺的八大步骤。

5．灭菌方法及设备，特别是蒸气热压灭菌柜的操作及注意事项。

6．大输液生产过程以及保证质量的措施及手段。

7．注射用无菌粉末的制备方法及工艺过程。

8．注射剂及大输液成品质量检查标准和方法及影响成品质量的因素。

三、思考题

1．注射剂中异物是怎样污染的，如何减少注射剂中微粒污染？

2．制备注射用水的蒸馏水应符合哪些要求？

3．注射剂的容器有哪些？有哪些质量要求？应做哪些检查？4．按GMP要求如何设计自己满意的注射剂生产车间？

实验四葡萄糖注射液的制备

一、实验目的

1．掌握注射剂(输液)的生产工艺过程和操作要点。

2．了解灭菌制剂的厂房设施、洁净级别及GMP的要求。

3．熟悉输液成品质量检查标准和方法，了解影响成品质量的因素。

二、实验指导

输液(infusionsolution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。由于其直接注入体内，用量大，常用于急救危重病人，所以对生产过程和质量控制都要求极其严格。

生产灭菌制剂的厂家设施应符合规定，厂房必须按要求划分洁净级别，洁净厂房内空气的尘粒数和活微生物数应符合规定，另外对温度和相对湿度均有一定的要求。

输液的灭菌方法应根据药物及其制剂的稳定性进行选择。

输液的质量要求应无菌、无热原、澄明度合格，应无毒性、无刺激性，贮存期内稳定有效，pH值一般在4～9范围内，含量合格，凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近。

本实验制备5%葡萄糖注射液，制备时注意三点：

1．葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，原因是原料不纯，因此制备时要采用浓配法，滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸使糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附滤过以除去。

2．葡萄糖注射液有时发生颜色变黄和pH下降，可能是葡萄糖在酸性溶液中，首先脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，5-羟甲基呋喃甲醛再分解为乙酰丙酸和蚁酸，同时形成一种有色物质。其反应过程如下：有色物质可逆产物蚁酸(乙酰丙酸)(5-羟甲基呋喃甲醛)虽然5-羟甲基呋喃本身无色，但有色物质一般认为是5-羟甲基呋喃甲醛的聚合物，由于酸性物质的生成，所以灭菌后pH下降。影响稳定性的因素，主要是灭菌温度和溶液的pH。因此，为避免溶液变色，一要严格控制灭菌温度与时间，同时调节溶液的pH在3.8～4.0较为稳定。

3.5%葡萄糖注射液按无水葡萄糖计算，而10%的葡萄糖则按含水葡萄糖计算投料。

三、仪器和材料

过滤装置加热装置高压灭菌锅橡皮塞涤纶膜微粒分析仪pH试纸

旋光仪葡萄糖NaOHHCl注射用活性炭鲎试剂

四、实验内容

1．处方葡萄糖(注射用)50g

1%盐酸适量

注射用水加至1000mL

2．操作

(1)容器的准备

①输液瓶的处理：先以水冲洗，再用2%NaOH溶液(50～60℃)或2～3%NaHCO3溶液(50～60℃)浸泡并刷洗，再用水冲洗至中性，最后用蒸馏水或去离子水冲洗。临用前尚需用注射用水冲洗两次，忌用旧瓶。

②橡皮塞的处理：橡皮塞先用水搓洗，用0.5～1%的NaOH溶液煮沸约30min，热水洗净，再用0.5～1%的盐酸溶液煮沸约30min，水洗净酸，用蒸馏水或去离子水漂洗并煮沸30min，临用前再用注射用水至少洗三次。

③涤纶膜的处理：将膜用75～95%乙醇浸洗或用注射用水煮沸30min，再用注射用水反复漂洗至漂洗后的注射用水仍澄明无异物为止。

(2)配制：按处方量称取葡萄糖，加适量热注射用水溶解，配成50～60%的浓溶液，用盐酸调节pH至4.5左右，加上述浓溶液的0.1～0.3%(g·L-1)注射剂用炭，搅匀、加热煮沸15min，趁热过滤除炭。滤液加注射用水至配制量，测pH至含量合格后用适宜滤器预滤，最后用微孔滤膜(孔径0.8μm)过滤，检查澄明度合格，即可灌装。

(3)灌装：输液瓶临用前用新鲜的澄明度合格的注射用水再冲洗两次。将合格滤液立即灌装，并随即用漂洗合格的涤纶膜盖好，加橡皮塞、铝帽封口。

(4)灭菌与检漏：灌封好的输液瓶应及时在115℃热压灭菌30min。灭菌过程应严格按照操作规程。预热时排尽锅内空气再使温度上升，并控制好灭菌温度和时间。灭菌结束立即停止加热，并缓慢放气使压力表指针回复至零，温度表降温至90℃以下，开启锅盖，取出输液瓶，冷至50℃，将药瓶轻轻倒置，不得有漏气现象。本工序应特别注意安全。

3．操作注意

(1)配制前注意原辅料的质量和浓配、加热、加酸、加注射剂用炭吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶膜的洗涤等，这些都是消除注射液中小白点、提高澄明度、除去热原、霉菌等的有效措施。

(2)本品易生长霉菌等微生物，又是供静脉滴注用量较大的注射液，故在全部制备过程中应严防污染，从配制至灭菌应严密控制时间以免产生热原反应。

(3)输液的过滤要求滤速快、澄明度好。过滤除炭要防止漏炭。预滤常用砂滤棒，垂熔玻璃滤棒或漏斗，最后用微孔滤膜(孔径0.8μm)作终端滤器。近年来有的单位还用单向复合膜滤器(用1.2、0.8、0.65μm三种孔径的滤膜分三层同放在一个滤器中)，输液可以一次过滤完成除炭、预滤和精滤。

(4)灭菌温度超过120℃、时间超过30min，溶液开始变黄，色泽的深浅与5-羟基糖醛产生的量成正比。故应注意灭菌温度和时间。灭菌完毕后，及时打开锅盖冷却。但要特别注意降温降压后才能启盖。

(5)葡萄糖溶液在灭菌后，常使pH值下降，故经验认为溶液pH值先调节至5左右，再加热灭菌较为稳定，变色最浅，且能符合药典规定的pH值。

4．实验结果与评定

(1)澄明度：按卫生部关于注射剂澄明度检查的规定(见药典附录)检查，应符合规定要求。

不溶性微粒将澄明度检查合格的输液1瓶，按药典附录检查，应符合规定，即每1mL中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。

(2)pH值：应为3.2～5.5，注意灭菌后pH的变化。

(3)细菌内毒素：取本品按卫生部关于细菌内毒素检查法的规定检查(见药典二部附录)，应为阴性。若为阳性时，应再做热原检查。

(4)热原：取本品依法检查(药典二部附录)，剂量按家兔体重每公斤缓缓注射10mL或鲎试剂法，应符合规定。

(5)含量测定：按药典二部方法测定旋光度，并计算含量。

(6)其它：应符合注射剂项下有关规定(见药典二部附录)

五、思考题

1．影响输液澄明度的因素有哪些？

2．葡萄糖注射剂可能产生的质量问题是什么？应如何控制工艺过程？

3．如何保证葡萄糖输液热原与色泽合格？

4．不溶性微粒对人体有何危害性？

实验五颗粒流动性的测定

一、实验目的

1．掌握测定休止角的方法以评价颗粒的流动性。

2．熟悉润滑剂或助流剂及其用量对颗粒流动性的影响。

二、实验原理

药物粉末或颗粒的流动性是固体制剂制备中的一项重要物理性质，无论原辅料的混匀、沸腾制粒、分装、压片工艺过程都与流动性有关。特别是在压片工艺过程中，为了使颗粒能自由连续流入冲模，保证均匀填充，减少压片时对冲模壁的摩擦和粘附，降低偏重差异，必须设法使颗粒具有良好的流动性。

影响流动性的因素比较复杂，除了颗粒间的摩擦力、附着力外，颗粒的粒径、形态、松密度等，对流动性也有影响。目前在改善颗粒流动性方面的措施，主要从改变粒径和形态，添加润滑剂或助流剂等方面着手。本实验首先制成颗粒，使粒径变大，然后添加润滑剂或助流剂以改善流动性。

表示流动性的参数，主要有休止角、滑角、摩擦系数和流动速度等。其中以休止角比较常用，根据休止角的大小，可以间接反映流动性的大小。一般认为粒径越小，或粒度分布越大的颗粒，其休止角越大，而颗粒大且均匀的颗粒，颗粒间的摩擦力小，休止角小，易于流动。所以休止角可以作为选择润滑剂或助流剂的参考指标。一般认为休止角小于30o者流动性好，大于40o者流动性不好。

休止角是指粉末或颗粒堆积成最陡堆的斜边与水平面之间的夹角。图5-1为本实验测定休止角的装置。具体测定方法，将粉末或颗粒放在固定于圆形器皿的中心点上面的漏斗中，圆形器皿为浅而已知半径为r（5cm左右）的培养平皿。粉末或颗粒堆积至从平皿上缘溢出为止。测出圆锥陡堆的顶点到平皿上缘的高h，休止角即为下式中的φ值：

在使用上述方法测定时，为了使颗粒从漏斗中流出的速度均匀稳定，使测定的结果重现性好，可将2～3个漏斗错位串联起来，即上一个漏斗出口不对准下一个漏斗出口，使粉末或颗粒尽可能堆成陡的圆锥体（堆）。

图5-1测定休止角的装置示意图

三、仪器材料

测定休止角装置（下口平整的漏斗，尺子，直角坐标纸，铁架台）淀粉、糊精、乙醇，硬脂酸镁，滑石粉，硅胶。

四、实验内容

（一）制备空白颗粒500g

1．处方淀粉250g

糊精250g

50%乙醇适量

2．操作将淀粉与糊精混合后，用适量50%乙醇制成适宜的软材，过16目筛，80℃烘干，过16目筛整粒备用。

（二）测定休止角

分别以不同量的硬脂酸镁（0.10g、0.30g、0.50g、0.70g、0.90g）、滑石粉（1.00g、2.00g、3.00g、4.00g、5.00g）和微粉硅胶（0.10g、0.30g、0.50g、0.70g、0.90g）与每50g空白颗粒混匀后，用上述休止角测定装置测定休止角值，作图，找出滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶起最好助流作用的临界用量。再分别取50g空白颗粒以及制备50g空白颗粒的混合粉末，不加润滑剂，测定它们的休止角。最后将以上实验结果进行比较。

3．操作注意

（1）空白颗粒宜紧密整齐。制备软材时，润湿剂的量须加至制得的软材在过筛后不出现明显细粉，也不呈条状为宜。用同目筛整理后，以60~80目筛筛去细粉，以减少影响测定流动性的因素。

（2）根据空白颗粒的实际流动性，调节润滑剂的不同用量，使图形呈正态分布，便于找出润滑剂的最佳用量（峰值）即临界用量。

五、实验结果与讨论

1．测定锥体高、底半径并代入公式计算休止角，填入下表：表5-1休止角测定结果（n＝3）

润滑剂重量*（g）rhφ硬脂酸镁

滑石粉

微粉硅胶0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

空白颗粒

空白颗粒的混合粉末*每50g颗粒中加的润滑剂或助流剂的重量。

2．最佳用量的确定以休止角（φ）为纵坐标，润滑剂用量为横坐标作图，找出峰值。

3．讨论本实验粉末与颗粒的流动性以及在颗粒中加入润滑剂或助流剂后，改善颗粒流动性的情况。

六、思考题

1．颗粒流动性在片剂制备中有何意义？

2．分析上述颗粒流动性测定结果与辅料性质的关系。

3．若颗粒粒度不同，对于休止角和流动性有何影响？

实验六滴丸剂的制备

一、实验目的

1．掌握用溶剂-熔融法制备吲哚美辛滴丸及用熔融法制备氯霉素滴丸的方法。

2．掌握滴丸形成固体分散体的验证方法。

二、实验原理

滴丸系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融

物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。

目前常用的载体有水溶性与非水溶性两大类，水溶性载体常用的有聚乙二醇（PEG）类，以PEG4000或6000为宜，它们的熔点低（55~60℃），毒性较低，化学性质稳定（在100℃以上才分解），能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。非水溶性载体常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可是药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中乙调节熔点。

药物制成滴丸后，可增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用，可提高生物利用度，降低剂量，减小毒副作用，液态药物可制成固体制剂便于应用，也可具有缓释作用等。

滴丸制备的方法，常用熔融法或溶剂-熔融法。

本实验以难溶性药物吲哚美辛为模型物，PEG6000为载体，采用溶剂-熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中PEG晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量不超过1000时（吲哚美辛分子量为357.79），药物分子可插入载体PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固体溶液。这种固体分散体的滴丸，溶解度比吲哚美辛原药物增大一倍多，剂量减半时，滴丸对大鼠胃的刺激性与原药物相比可显著降低，且仍有抑制基础胃酸分泌的作用。

以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149~153℃，约在85℃能与熔点为55~68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。

三、仪器材料

简易滴丸装置（200mL注射器、附有胶管济玻璃管的胶塞），过滤装置。

吲哚美辛聚乙二醇6000氯霉素液体石蜡

四、实验内容吲哚美辛滴丸的制备1．处方吲哚美辛1g

聚乙二醇60009g

制成滴丸

2．操作

（1）吲哚美辛与PEG6000熔融液的制备：按处方量称取吲哚美辛加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的PEG6000熔融液中（60℃水浴保温），搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽，备用。

（2）简易滴丸装置的安装，详见图6-1。贮液筒3系去内管的20mL干燥玻璃注射器（或特制玻璃筒，筒下有小管），胶塞1上附有胶管及玻管，在胶管上有螺旋夹可调节滴速，保温水浴箱4系马口铁焊接而成，附有电热器2与控温仪7，冰浴6，量筒5内装冷凝液液体石蜡。

（3）滴丸的制备：将上述除尽气泡的吲哚美辛PEG6000混匀熔融液转入贮液筒3内，在保温70~80℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中（或自然干燥），24h后，称重，计算收得率。

图6-1简易滴丸装置示意图

3．操作注意

（1）熔融液内的乙醇与气泡必须除尽，才能使滴丸呈高度分散状态且外形光滑。

（2）贮液筒在保温水浴箱之间的下口处，应密封好，勿漏水。

（3）保温水浴用来控制贮液筒内熔融液的粘度，应以能顺利滴出为度，滴速可用螺旋夹控制。

（4）冷凝液的高度、滴头离冷凝液的距离以及冰浴的温度均可影响滴丸的外形、粘连程度以及拖尾等，应以圆整为度。

4．质量检查

（1）外观应呈球状，大小均匀，色泽一致。

（2）重量差异：取滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，在分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。

滴丸剂重量差异限度应符合中国药典2005版二部附录10页，见表6-1。

表6-1滴丸剂重量差异限度

平均重量重量差异限度0.030g以下或0.030g±15

0.030g以上~0.30g±10

0.30g以上±7.5（3）滴丸中药物含量的测定：精密称取制得的滴丸（内含吲哚美辛约4mg），置25mL量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液定容，摇匀，精密吸取5mL，置25mL量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液定容。以pH6.8磷酸盐缓冲液为空白，于320nm的波长处测定吸收度（A）。可按C19H16CINO4的吸收系数E为193计算含量。（此E值是用中国药典2005版二部吲哚美辛片剂的）。亦可按标准曲线回归方程计算，A320=0.01999C-7.47×10-3，r=0.999(C=μg/mL，n=3)。

（4）溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为

0.425mm,取滴丸6个，照中国药典2005版二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加挡板1块进行复试，结果应符合规定。

（5）滴丸的含量均匀度检查：如实验进行含量均匀度检查，可不再检查重量差异。含量均匀度系指小剂量的制剂，单剂含量偏离标示量的程度。

取供试品10个，以标示量为100的相对含量x，求算均值`x的标准偏差S(S=),以及标示量与均值之差的绝对值A(A=)；如A＋1.80S≤15.0,即供试品的含量均匀度符合规定；若A＋S＞15.0,则不符合规定,若A＋1.80S＞15.0,且A＋S≤15.0,则应另取20个复试。根据初、复试结果，计算30个的均值`x，标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A＋1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A＋1.45＞15.0，则不符合规定。药典对滴丸剂无规定。

（二）氯霉素滴丸的制备

1．处方氯霉素2g

PEG60004g

2．操作

按处方称取PEG6000与蒸发皿中，在水浴中加热熔化，加入氯霉素2g，搅拌使溶解，80℃保温，置简易滴丸装置（图6-1）的贮液筒3内，控制滴速，滴入液体石蜡冷凝液内，收集滴丸，沥净，用滤纸搽去丸上液体石蜡，放置自然干燥，即得，计算收得率。

3．操作注意

（1）滴制药液温度不得低于80℃，否则在滴口易凝固不易滴下。

（2）冷凝液的温度在-2~-3℃为好，可通过冰，盐水比例进行调整。高于0℃时，滴液来不及完全凝固而粘连在一起。

（3）重量差异与溶散时限的检查同吲哚美辛滴丸。

（三）滴丸形成固体分散体的验证方法

1．溶解试验，取25℃蒸馏水100mL2份，分别各加入滴丸1个与吲哚美辛或氯霉素药物（相当于1个滴丸中含吲哚美辛或氯霉素的量），分别搅拌，两个条件尽量一致，观察其溶解完全所需时间。差示扫描量热分析（DSC）或差示热分析（DTA）验证。五、实验结果与讨论

1．描述滴丸的外观形状与重量。

2．记录滴丸的含量，重量差异限度（或含量均匀度）的数据与结果，计算滴丸的收得率。

3．记录滴丸的溶散时限。

4．记录滴丸与原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。

5．绘制DSC（或DTA）图，说明滴丸已形成固体分散体。

六、思考题

1．滴丸在应用上有何特点？

2．滴丸在制备过程中的关键是什么？如何才能使滴丸形成固体分散体？

3．影响滴丸的成型，形状与重量的因素有哪些？在实际操作中是如何控制的？

实验七片剂见习

一、见习目的

1．熟悉各种片剂的制备方法和工艺。

2．了解生产片剂的设备及车间设计。

3．熟悉GMP对片剂生产的要求。

二、见习内容

1．湿法制粒压片的工艺过程及片剂车间的设备、混合机、制粒机的重要部件和操作过程。

2．制粒步骤及颗粒干燥设备。

3．多冲压片机的重要部件及操作方法。

4．片剂包衣种类及包衣过程。

三、思考题

1．通过参观你认为湿粒干燥应注意什么？哪些干燥设备较好？

2．压片过程可能出现哪些问题？应如何解决？

3．保证产品质量需注意哪些问题？

实验八软膏的制备及及基质对药物释放的影响

一、实验目的

1．通过几种类型水杨酸软膏的制备，掌握软膏的一般制备方法。

2．用琼脂扩散法测定不同类型软膏基质内的药物扩散速率，了解软膏基质类型对药物释放的影响。

二、实验原理

软膏剂的基质可分为油脂性基质，乳剂型(O/W型和W/O型)基质和水溶性基质三类。

对软膏基质的评价：除应具有一定的熔点、酸碱度，涂展性、硬度、粘度、稳定性及刺激性等以外，对其释放性能的测定也是一项重要的内容，可以通过研究药物从基质中的释放来评价软膏基质的优劣。

药物从基质中的释放有多种体外试验测定方法。琼脂扩散法为应用较多的一种，它是

用琼脂胶（或明胶）为扩散介质将软膏涂在含有指示剂的凝胶表面放置一定时间后，测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度，扩散距离与时间的关系可用Lockie等的经验时表示：Y2=KX，式中Y为扩散距离（mm），X为扩散时间（hr）,K为扩散系数（mm2/hr）。

以不同时间呈色区的高度的平方Y2对扩散时间X作图，应得释药能力的大小。

尽管体外释药试验是模拟人体条件进行的。但体外试验条件与实际应用情况（如琼脂与完整皮肤相比）有很大不同。因此体外测得数据有一定的局限性，多数是比较性的，可以作为选择软膏基质的实验手段之一。

三、仪器材料

仪器：水浴、烧杯（1000mL，100mL）、试管、普通天平、刻度尺、乳钵。

材料：甘油、十八醇、月桂醇硫酸钠、白凡士林、液体石蜡、尼泊金乙酯、蜂蜡、花生油、甲基纤维素。

四、实验内容

（一）制备不同的软膏基质

1．单软膏基质：处方：蜂蜡3g

花生油（或棉籽油）7g

制法：取蜂蜡，置水浴上加热、熔化后缓缓加入花生油（或棉籽油），不断搅拌至凝固即得。剂型软膏基质处方：十八醇0.9g

月桂醇硫酸钠0.1g

白凡士林1.0g

液体石蜡0.6g

尼泊金乙酯0.01g

甘油0.05g

蒸馏水加至10.0g

制法：将十八醇、白凡士林及液体石蜡置于适当的容器中，加热至70~80℃熔化。另将月桂醇硫酸钠，尼泊金乙酯，甘油及水混合使溶解并加热至同样温度，将油相以细流状，在搅拌的条件下加至水相中，随加随搅直至全部乳化后放置冷凝即得。

注：生产小批量乳剂型软膏多采用内相加至外相中的混合方法，而工厂大批量生产多采用外相加至内相中的混合方法。

3．水溶性基质

处方：甲基纤维素1.0g

甘油1.0g

苯甲酸钠0.01g

蒸馏水8mL

制法：先将甲基纤维素与甘油在乳钵中研匀，然后边研边将溶有苯甲酸钠的蒸馏水缓缓加入研匀即得。

（二）用以上所制备的基质制备5%水杨酸膏各10g，供释放试验用

制法：分别取适当水杨酸放入小乳钵中研细，然后分次加入适量基质研匀即得。

（三）药物释放试验

1．林格氏溶液的配制

处方：氯化钠0.85g

氯化钾0.03g

氯化钙0.048g

蒸馏水加至100.0mL指示剂的琼脂凝胶的制备于120mL林格氏溶液中加入2g琼脂，水浴加热溶解，趁热用纱布过滤去除悬浮杂质，冷至约60℃加入三氯化铁试液3mL（配制法请查中国药典）。混匀，立即沿壁倒入内径一样的6支小试管。（试管长约10cm），不得产生气泡，每管上端留10mm空隙供填装软膏，直立静置，室温冷却成凝胶。膏释放试验在装有琼脂的试管上端空隙处，用软膏刀分别将制成的水杨酸软膏填装入内，每种软

膏各装两管，软膏填装时应铺至与琼脂表面密切接触，并且应装至与试管口齐平，装填完后直立放置，并于1，2，4，6小时观察和测定呈色区的高度，记录于下表：

1234油脂性基质

乳剂型基质

水溶性基质

五、试验结果与讨论

1．将所制得的三种水杨酸软膏涂布在自己的皮肤上，评价是否均匀细腻，记录皮肤的感觉，比较三种软膏的粘稠性与涂布性，讨论三种软膏中各组成的作用。

2．根据实验所得数据，用呈色区高度（即扩散距离）Y的平方为纵坐标，时间为横坐标作图。求此直线的斜率极为扩散系数K，K值大释药快。从测得不同软膏的扩散系数K比较各软膏基质的释药能力。

六、思考题

1．请对实验中乳剂型软膏基质进行处方分析。

2．试谈基质不同对药物释放速度有何影响？

3．软膏制备过程中药物的加入方法有哪些？

实验九透皮渗透实验

一、实验目的

1．掌握药物通过皮肤渗透的体外研究方法及渗透参数的计算

2．了解实验用皮肤的处理方法

二、实验原理

药物通过皮肤渗透的体外实验是透皮给药系统开发的必不可少的研究步骤，它可以预测药物透皮吸收的速度，研究基质、处方组成和透皮吸收促进剂等对药物透皮吸收速度的影响。药物透皮渗透实验是将剥离的皮肤夹在扩散池中，将药物置于皮肤的角质层面，与一定的时间间隔测定皮肤另一侧接受介质中的药物浓度，分析药物通过皮肤的动力学。

皮肤可看作简单的膜，用Fick扩散定律分析药物在皮肤内的渗透行为。药物置于皮肤表面后向皮肤内渗透，通过表皮到达真皮，由于真皮内有丰富的毛细血管，药物能很快进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合所谓“漏槽”条件，药物的浓度接近于零。在体外实验条件下，如果置于皮肤表面的药物浓度保持不变，而接受介质中的药物浓度满足漏槽条件，则任何时间t时药物通过单位面积皮肤的累积量M可用下式表示：

M=（1）

式中D是药物在皮肤内扩散系数，它的单位是cm2/s；Co’为最外层皮肤组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；π是常数；n是从1至∝的整数。M-t关系是一条曲线，当时间t充分大时，上式右边第三项可以略去，则

M=（2）

此时药物渗透达稳态，累计渗透量与时间有直线关系。对式（2）进行微分，可得稳态透皮速度J，它即为M-t曲线的直线部分的斜率

J=（3）

式（2）截距，即M=0时的时间称为时滞T1

T1=（4）

因为皮肤最外层的药物浓度不可能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可以测得，且在大部分情况下皮肤表面层能很快与介质达到平衡，这个平衡能用分配或分布系数k表示

Co’=Cok（5）

因此J=（6）

对于特定的皮肤，D、k和h均为常数，令=p，称渗透系数，则

P=J/C(7)

渗透系数是扩散阻力的倒数，单位为cm/s或cm/h，其大小由皮肤与药物的性质决定，而与药物浓度无关，p值大表示药物容易透过皮肤。

透皮渗透实验所用的皮肤除人的皮肤外，常用一些动物皮肤，如猴、乳猪、无毛小鼠、豚鼠和大鼠等动物皮肤。实验装置可以是单室、双室或流通扩散池。常用的接受介质是pH7.4磷酸盐缓冲液和生理盐水，有时为增加药物溶解度可采用一定浓度不影响皮肤渗透性的非水溶剂。

三、仪器材料

721分光光度计电须刀手术刀剪刀乙醚水杨酸硫酸铁铵乙醇体重为150~200g雄性大鼠单室扩散装置

四、实验内容与操作

（1）水杨酸的透皮渗透：取体重为150~200g的雄性大鼠，用乙醚麻醉后先用剪刀剪去腹部皮肤毛，继用电须刀去净该部位毛。处死大鼠，剥离去毛腹部位皮肤，去皮下组织后置于生理盐水中浸洗30min，取出置于扩散池口，角质层面向上，真皮面向下，接受池中加满生理盐水，样品室加入水杨酸的饱和水溶液或30%乙醇中的饱和溶液使能淹没皮肤，夹层通37℃的水（图9-1）。在持续搅拌下，于0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0和3.5h接受介质分别取5mL测定水杨酸浓度，并立即加入新的生理盐水。

（2）浓度测定：按照实验一中水杨酸浓度测定项的方法配置硫酸铁铵显色剂及制备标准曲线，取接受介质5ML加硫酸铁铵显色剂1mL，于530nm的波长处测定吸收度A，用标准曲线回归方程计算水杨酸浓度。

取32℃恒温水杨酸饱和水溶液和30%乙醇饱和溶液，按实验一方法测定水杨酸溶解度度。

2.操作注意

（1）动物皮肤的去毛在处死以前较易操作，剥离皮肤的皮下组织时应注意不要剪破皮肤。

（2）每次抽取接受介质后应立即加入新的接受介质，并排尽于皮肤接触界面的气泡。

（3）夹层水浴温度为37℃时，室温下皮肤表面温度约为32℃，近似于正常人体皮肤表面的温度，因此样品室药物浓度应是32℃的溶解度。

（4）应用水杨酸在30%乙醇中的饱和溶液作为样品室的药物溶液能在4h的实验时间内得到较好的渗透曲线，而作为对照的水杨酸饱和水溶液渗透速度小，如要得到理想的渗透曲线需延长取样的时间间隔和实验持续时间，如每隔1h取样，持续6h以上。

（5）受介质中水杨酸浓度时，如溶液混浊需过滤。

图9-1单室扩散法图9-2简单药物透皮渗透装置（6）以兔皮代替大鼠皮得到的渗透速度较大。

（7）可用简单的装置代替扩散池（图9-2），将皮肤扎于玻璃管口，真皮面向下，玻璃管内盛水杨酸的饱和溶液，其液面与烧杯中接受介质液面平，接受介质维持在32℃，它的量依玻璃管大小而定，使测定时接受介质中水杨酸浓度在标准曲线范围内。

五、实验结果与讨论

1．透量的计算将各个时间接受介质中的水杨酸浓度（C）乘以接受室内介质的体积得每个时间间隔透皮渗透量（Q），计算各个时间的累积渗透量并除以扩散池有效表面积得单位面积累计渗透量（M）。

表9-1不同时间取样的数据

t(h)0.51.01.52.02.53.03.5A

C(μg/mL)

Qμg

M(μg/cm2)2．透皮渗透曲线的绘制以单位面积累积渗透量为纵坐标，时间为横坐标，绘制水杨酸透皮渗透曲线。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，求得时滞。

3．渗透速度与渗透系数的计算将渗透曲线尾部直线部分的M-t数据进行线性回归，求得直线斜率即为渗透速度J(μg/cm2/h)。将渗透速度除以样品室药物浓度得渗透系数p（cm/h）。

4．讨论水杨酸饱和水溶液和30%乙醇饱和水溶液的渗透速度和渗透系数的差异。

六、思考题

1．药物透皮渗透速度和渗透系数的因素有哪些？

2．求取药物在皮肤内的扩散系数D？

3．据药物的透皮渗透速度和溶解度调整接受介质的取样间隔？

实验十膜剂的制备

一、实验目的

1．掌握小量制备膜剂的方法。

2．熟悉常用成膜材料的性质特点。

二、实验原理

膜剂是指将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成的薄膜状剂型。可供内服（口服、口含、舌下）、外用（如皮肤、粘膜）、腔适用（如阴道、子宫腔）植入或眼用等。

膜剂成型主要取决于成膜材料。常用的成膜材料有天然的高分子物质，如明胶、阿拉伯胶，琼脂，海藻酸及其盐，纤维素衍生物等。合成高分子物质，常用的有丙烯类，乙烯类高分子聚合物，如聚乙烯醇（PVA）,聚乙烯酚缩乙醛，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），乙烯—醋酸乙烯共聚物（EVA）及丙烯酸树脂类等。其中最常用的成膜材料为聚乙烯醇。该材料系白色或淡黄色粉末或颗粒，微有特殊臭味。国内应用的多为PVA05-88和PVA17-88两种规格。平均聚合度分为500和1700。后者聚合度大则分子量大，因而水中溶解度较小而粘度较大。该两种规格醇解度均为88%，此时水溶性最好，在温水中能很快溶解，4%水溶液pH约为6。

膜剂的制备方法有多种。工业大生产可使用涂膜机。小量制备膜剂可采用刮板法，即选用大小适宜，表面平整的玻璃板洗净，擦干，涂少许脱膜剂，然后将浆液倒上，用有一定间距的刮刀（或玻璃棒）将其刮平后置一定温度的烘箱中干燥即可。除用脱膜剂以外，尚可用聚乙烯薄膜为“垫材”，其脱膜效果更佳。具体操作方法如下：玻璃板以75%乙醇涂擦一遍，趁湿铺上一张两边宽于玻璃板的聚乙烯薄膜（即一般食品袋之薄膜），驱出残留气泡，使膜紧密平展地贴于玻璃板上，再把两边宽出部分贴在玻璃板反面，使薄膜固定即可用于制备药膜。此法不但易揭脱，且可把此聚乙烯薄膜作为药膜的衬材一起剪截，于临用时揭膜。小量生产还可采用浇铸法：将浆液倒入培养皿中或带有小凹槽的铝合金板，浇铸浆液后，用刮板刮平，在适宜温度下干燥后剥离即得。膜剂制备中常见的问题与解决方法见表。

表10-1膜剂制备中常见问题，产生原因，解决方法

常见问题产生原因解决方法药膜不易剥（1）干燥温度太高

（2）玻璃板未洗净，未涂润滑剂（1）降低干燥温度

（2）玻璃板上涂脱膜剂或处方中加少量脱膜剂药膜表面有气泡开始干燥温度太高（1）开始干燥温度应在溶剂沸点以下

（2）通风药膜“走油”（1）油的含量太高

（2）成膜材料选择不当（1）降低含油量

（2）用填充料吸收油后再制膜

（3）更换成膜材料药粉从药膜上“脱落”固体成分含量太高（1）减少粉末含量

（2）增加增塑剂用量药膜太脆或太软（1）增塑剂太少或太多

（2）药物与成膜材料发生了化学反应（1）增减增塑剂用量

（2）更换成膜材料药膜有粗大颗粒（1）未经过滤

（2）溶解的药物从浆液中析出结晶（1）制膜前浆液应过滤

（2）采用研磨法药膜中药物含量不均匀（1）浆液久置，药物沉淀

（2）不溶性成分粒子太大（1）不宜久置，浆液混匀后排除气泡后应制膜

（2）研细三、实验仪器和材料

仪器：光洁玻璃板（20×30cm）,玻璃棒（30cm）,烧杯（50，100，500mL），量筒（100mL）,药筛（100目），分析天平。

材料：PVA17-88，安定，丙酮、吐温-80，甘油、二氧化钛，糖精，食用色素，液体石蜡。

四、实验内容与操作

1．微粉化安定的准备

取安定30g，溶于丙酮200mL中，在高速搅拌下将安定的丙酮溶液滴入900mL水中（水

中含有吐温-80约3mL），过滤，沉淀用水洗两次，80℃烘干，得10-20μm的安定微粒。

2．安定膜剂的制备

（1）药膜处方

安定（微粉）1gPVA（17-88）3.9g蒸馏水15mL制成药膜500张（2）避光药膜处方

PVA（17-88）4.5g甘油0.1g二氧化钛0.1g糖精0.005g食用兰色素0.005g液体石蜡0.005g蒸馏水12mL制成宽10cm厚0.05mm膜带（3）操作

取PVA加水膨胀，90℃水浴加热溶解，过80目筛，将微粉化安定边搅拌边加入PVA溶液中，形成均匀的混悬液，放置一定时间除去气泡（保温50℃）或超声波脱气后，将浆液倒在洗净，擦干涂少许脱膜剂的同温度的玻璃板上，用推杆（调至需要厚度）向前推动膜料，移置烘干箱经70-80℃鼓风干燥后立即脱膜，冷却，药膜两侧各覆盖一层避光薄膜。含量测定后按剂量划格，每张含安定2mg,按同样方法制备避光薄膜。

3．用途

抗焦虑药，用于神经官能症，失眠、癫痫等。口服，每日3次，每次2-4mg。本膜剂青光眼患者忌用，肾功能减退者慎用。

4．质量检查

（1）含量测定：取药膜约25cm2（约含安定50mg）精确测定其面积。

测定具体方法与操作参照中华人民共和国药典二部地西泮（安定）片含量测定项下。

（2）含量差异限度：取药膜10片，分别用同法进行测定。每片含量与10片平均值比较不得超过±10%，超过限度的不得多于1片，并不得超过限度的1倍。

（3）重量差异限度。取药膜10片，分别精密称定，每片重与10片平均重量比较，超过±15%的药膜不得多于1片，并不得超过限度的1倍。

（4）溶化时限：取药膜5片，分别作两层筛孔内径为2mm不锈钢网夹住，按中国药典20XX年版二部附录片剂崩解时限下方法测定，应在15min内全部溶化，并通过筛网。

五、实验结果与讨论

1．含量测定；

2．含量差异限度；

3．重量差异限度

4．溶化时限。

六、思考题

1．何谓聚合度，醇解度？PVA05-88，17-88的聚合度和醇解度各为多少？

2．制备膜剂时，如何防止和除去气泡？

3．固体药物微粉化的方法有哪些？本实验采用的方法和原理是什么？

实验十一栓剂的制备

一、实验目的

1．掌握不同栓剂的制备方法和工艺。

2．掌握置换价测定方法及应用。

3．了解评价栓剂质量的方法。

二、实验原理

栓剂是由药物与基质所组成的固体剂型，一般常用的基质有脂肪性基质、水溶性基质和亲水性基质等。目前亦有用合成的表面活性剂如聚乙二醇类做栓剂的基质。

栓剂的制法有三种：即搓捏法、冷压法和热熔法。可按基质性质的不同而选择，一般脂肪性基质可采用三种方法之任何一种，而水溶性基质多采用热熔法。

脂肪性基质的栓剂，药物与基质可按下法进行混合：①油溶性的药物可直接加入基质使之溶解，但如加入的量过大影响基质熔点时，须加石蜡或蜂蜡调节。②不溶于油脂而溶于水的药物可加入少量的水制成水溶液，用适量的羊毛脂吸收后与基质混合。③不溶于油脂、水或甘油的药物，可预先研细再与基质混合。

药物与基质混合时，温度不宜过高，以免对药物产生影响，栓剂模孔所涂用的润滑剂通常有两类：①脂肪性基质的栓剂常用软肥皂，甘油各一份与9%乙醇五份所制的醇溶液。②水溶性或亲水性基质的栓剂则用油类为润滑剂如液体石蜡、植物油等。

在栓剂处方中，如未指出栓剂的大小和基质的用量时，应遵守药典规定的栓剂的形状、大小及重量，否则将影响药物的浓度甚至产生局部浓度过高而引起刺激，烧灼的作用。

为了正确确定基质用量以保证剂量准确，常要预测药物的置换价，置换价的定义为主药的重量与同体积基质的重量之比值。如碘仿的可可豆脂置换价为3.6，即3.6g碘仿和1g可可豆脂所占的容积相等。可见，对于药物与基质的比重相差较大且主药含量较大的栓剂，测定其置换价尤具有实际意义。

优良的栓剂应具有一定硬度，引入腔道后易于熔化、软化或溶解，没有刺激性，外形应整齐美观，剖开用肉眼观察时其内外颜色应一致，栓剂的重量差异不应超过5%，除此之外，还可利用熔点、变形时间、药物释放度的测定来判断质量。

三、实验仪器和材料

仪器：水浴、栓剂模具（弹头形、鸭舌形）、乳钵、刀片、电热套。

材料：阿司匹林粉、醋酸洗必泰、吐温-80、冰片、甘油、氢氧化钠、半合成脂肪酸酯、乙醇、明胶。

四、实验内容与操作

（一）阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价测定

1．纯基质栓的制备称取半合成脂肪酸酯10g于蒸发皿中，置水浴上熔化后，倒入涂有润滑剂的栓剂模型中，冷却凝固后用刀削去溢出部分，得纯基质栓数枚，称重，每一枚平均重量为Gg。

2．含药栓的制备称取阿司匹林粉末3g置乳钵中研细；另称取半合成脂肪酸酯6g置蒸发皿中，于水浴上加热，待2/3基质熔化时停止加热，搅拌使之全熔，再把已研细的阿司匹林细粉加入，不断搅拌使药物均匀分散，待此混合物呈粘稠状态时，倾入已涂好润滑剂的模型内，迅速冷凝固化，削去模口上溢出部分，得数枚含药栓，称重，每枚平均重量为Mg,每枚含主药量为Wg。

3．按下述公式计算阿司匹林的置换价（X）

X=

（二）甘油栓的制备

1．处方

甘油5.0g

硬脂酸0.08g

氢氧化纳0.02g

蒸馏水0.2mL

制成弹头形肛门栓。

2．制法

取NaOH与蒸馏水置蒸发皿中，于水浴（70℃左右）上溶解，与硬脂酸混合，再缓缓加入预热至105℃的甘油中混合，不断搅拌，待溶液澄明后，倾入已涂好润滑剂的模具内。冷却，削去模口溢出部分，取出包装之（本品应无色透明）。

用途：通便

（四）洗必泰栓剂的制备

处方：醋酸洗必泰0.025g

吐温-800.1g

冰片0.005g

乙醇0.25g

甘油3.0g

明胶0.9g

蒸馏水加至5.0g

制成鸭舌形阴道栓5枚

制法：取处方量的明胶。置于称重蒸发皿中，加相当于明胶量1.5倍的蒸馏水使之膨胀变软，再加入处方量的甘油在水浴上加热使溶，继续加热并称重，使水分蒸发至处方量为止。取洗必泰与吐温-80混匀，将冰片溶于乙醇在搅拌下与药液混合后，再加入已制好的甘油明胶中，搅拌混匀趁热灌入已涂好润滑剂的模型内，冷却削去上部多余部分。取出包装即得。

本品具有广谱抑菌，杀菌作用，适用于宫颈糜烂，阴道炎等治疗。

五、实验结果与讨论

1．置换价记录阿司匹林对半合成脂肪酸酯的置换价。讨论在什么情况下制备栓剂需测定药物对基质的置换价。

2．栓剂的各项质量检查结果记录于表

表11-1栓剂质量检查结果

名称外观重量（g）重量差异（合格否）融变时限（min）阿司匹林栓剂

甘油栓剂

洗必泰栓剂

六、思考题

1．阿司匹林栓剂是起局部作用还是起全身作用？欲制备全身作用的栓剂选择药物应考虑哪几个问题？

2．已知阿司匹林处方如下：

阿司匹林0.5g

半合成脂肪酸酯适量制成肛门栓8枚

处方量为1枚栓剂量，每枚栓剂量为1g，实验要求制8枚，为保证数量按10枚计算投料量。按所测定的阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价，求所需基质量。

实验十二微型胶囊的制备

一、实验目的

1．掌握用复凝聚法制备微囊的原理、工艺及方法。

2．了解影响微囊成型的因素。

二、实验原理

微型胶囊是一种新剂型，包囊操作是一种新工艺，微型胶囊的制法很多，可根据药物性质及制备条件不同而加以选择，其中复凝聚法应用较广，其基本原理是，亲水胶体是带有电荷的，当两种相反电荷的亲水胶体相遇时，由于电荷中和而产生沉淀。如阿拉伯胶带负电，明胶在等电点以上带负电荷，等电点以下带正电荷，将药物先与阿拉伯胶溶液制成乳剂在40℃～60℃温度下与等量明胶溶液混合。此时由于明胶带少量正电荷，并不发生凝聚现象。但用醋酸调节pH值至4.0左右，则明胶全部带有正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶产生凝聚作用，而在药物周围包成微囊，但这时的微囊比较软，降低温度达到胶凝点以下而成为较硬的微囊。再加入甲醛形成甲醛明胶而使囊膜固化，在降温过程应不断搅拌，速度应适中，以放微囊变形，最后用20%NaOH溶液调节pH值7.5～8.0。

三、实验仪器和材料

仪器：电磁搅拌器、水浴、烧杯（1000mL、250mL）、组织捣碎机、显微镜、普通天平、pH试纸等

材料：明胶、阿拉伯胶、液体石蜡、37%甲醛溶液、10%醋酸溶液、20%氢氧化钠、冰块等

四、实验内容与操作

1．处方

液体石蜡5g

阿拉伯胶5g

明胶5g

37%甲醛溶液2.5mL

10%醋酸溶液适量

20%NaOH溶液适量

2．操作

取阿拉伯胶5g溶于100mL60℃蒸馏水中，加入液体石蜡5g，于组织捣碎机中快速乳化1min，在显微镜下观察是否成乳，并记录结果。将此液转入1000mL烧杯中，置于50℃恒温水浴，另取明胶溶液1000mL，预热至50℃左右，轻轻搅拌下将此明胶溶液加至上述1000mL烧杯中，并不断搅拌，用10%醋酸溶液调pH值3.9～4.2，使形成微囊，加入40℃的400mL蒸馏水，自水浴中取下烧杯，不断搅拌自然冷却，当温度降至32℃～36℃时，在显微镜下观察微囊的形态和大小，并记录结果，向烧杯中加入冰块，使温度急速降至5℃左右，加入37%甲醛溶液2.5mL（用蒸馏水稀释一倍），搅拌15min，用20%NaOH溶液调节pH值7.5～8.0，继续搅拌30min，在显微镜下观察记录结果，将烧杯静置，待微囊沉降后抽滤至干或甩干即得。

五、实验结果与讨论

绘制复凝聚法制成的液体石蜡微囊的形态图，并讨论制备过程的现象与注意事项。

六、思考题

1．复凝聚法制备微囊的原理是什么？

2．做好本实验的关键是什么？在实验中如何进行控制？

3．微囊的大小和形状与哪些因素有关？

实验十三明胶微球的制备

一、实验目的

1．掌握乳化交联法制备微球的基本方法。

2．了解影响微球质量的因素。

二、实验原理

微球剂是由适宜的高分子材料制成的微型球状实体，其大小一般为1～300μm，还有小于1μm的毫微球，根据使用的目的的不同可选择适当大小的微球，一般用于肾、肝动脉栓塞的微球要求粒径在30～120μm，用于肺靶向及肺栓塞的微球的粒径一般小于30μm。常用的高分子材料一般为明胶、白蛋白、聚乳酸、淀粉等，多为在体内可生物降解的无毒的高分子化合物，故微球制剂生物相容性好，常用于肿瘤的治疗，起到局部动脉栓塞、阻断肿瘤血供的作用，含药微球还能够实现在靶部位缓慢释药及减少化疗药物全身毒副作用的目的。

常用的制备方法有乳化交联法、相分离法、溶剂挥发法、喷雾干燥法等，本实验采用制备40～100μm的微球。

三、仪器与材料

仪器：电动搅拌器、显微镜、循环水式真空泵等

材料：明胶、液体石蜡、司盘-80、异丙醇、甲醛、乙醚等

四、实验内容

（一）明胶微球的制备

1．明胶溶液的制备称取明胶3g，加注射用水15mL，浸泡充分溶胀后，水浴加热溶解，制成20%明胶溶液。

2．明胶微球的制备取液体石蜡50mL置于三颈瓶中，加司盘-801.0g，将三颈瓶置50℃水浴中，取15mL20%明胶溶液在搅拌下缓慢加入三颈瓶内，以1100n/min的速度搅拌乳化10min，改为冰浴，继续搅拌，冷却至5℃以下，加入6mL甲醛，搅拌固化10min，加入50mL异丙醇继续搅拌10min，抽滤，并用异丙醇和乙醚依次洗3～4次。常温下减压干燥或自然挥干，即得粉末状明胶微球。

（二）微球大小的测定

取适量微球与载玻片上，加少量蒸馏水分散均匀，在显微镜下用目尺（经标尺校正）下测量500个微球的大小。

五、实验结果

1．微球的外观及形态：在显微镜下仔细观察，并画出视野内微球的形态。

2．粒度分布：将目测的500个微球的粒度分布列于表13-1，以频率为纵坐标，粒度为横坐标，画出粒度分布直方图。

表13-1明胶微球的粒度分布

微球直径（nm）＜4040～6060～8080～100＞100微球个数

频率六、思考题

1．本实验中制备微球的过程中，乳化所形成的乳剂为何种类型？

2．影响微球质量的因素有哪些？

3．微球剂与微囊剂在制备、性质、应用上有何区别？

实验十四固体分散体的制备

一、实验目的

1．掌握固体分散体共沉淀物的制备工艺。

2．了解验证固体分散体形成的方法。

二、实验原理

固体分散体又称固体分散物，是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。

难溶性药物制成固体分散体，可以显著提高药物的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度。固体分散体还可起到长效作用，如用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等一些缓释材料为载体，可制备缓释固体分散物。固体分散体可进一步制成片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂等，也可直接制成滴丸剂。

固体分散体常用的载体有聚乙二醇类，最常用的是PEG4000和PEG6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较低，化学稳定好，但在180℃以上可分解，易溶于水和多种有机溶剂。聚乙烯吡咯烷酮类，为无定形高分子聚合物，常选用PVPk15、PVPk30等，易溶于水和多种有机溶剂。还有含聚氧乙烯基的表面活性剂如泊洛沙姆(Ploxamer)188和卖泽类、纤维素及其衍生物等。

固体分散体常用的制备方法有：

（1）熔融法是将药物与载体混匀后，加热熔融，并在剧烈搅拌下迅速冷却固化。本方法适用于熔点较低的药物。

（2）溶剂法又称共沉淀法，将药物与载体共溶于同一溶剂系统中，蒸去溶剂即得共沉淀固体分散体。本方法适用于高熔点的药物。

（3）溶剂-熔融法将药物溶于有机溶剂中制成溶液，加入熔融的载体中，搅匀后冷却固化即得。适用于高熔点、不耐热的药物。

（4）研磨法将药物与载体混匀后，长时间强力研磨，使药物与载体以氢键结合形成固体分散体。所用载体比例较高，适用于小剂量药物。

（5）喷雾干燥（或冷冻干燥）法将药物与载体溶解于同一溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂即得。适用于遇热不稳定的药物。

根据药物的分散状态及制备方法，可把固体分散体分为低共熔混合物、共沉淀物和固态溶液三种类型，它们中药物的分散状态分别为微晶、无定形及分子三种形式。三种类型均可提高药物的溶出速度，其中以固态溶液的效果最好。固体分散体提高溶出速度的原理主要有以下几点：

（1）药物以分子或无定形、亚稳定型、微晶等状态分散在载体中，分散度增大。

（2）可溶性载体增加了药物的润湿性。

（3）载体与药物之间由于氢键作用或络合作用及粘度增大，抑制了药物结晶的形成及成长，保证了药物的高度分散性。

（4）药物在载体中形成过饱和的固态溶液，服用后在胃肠液中析出细小的药物微粒，分散度高，溶出速度快。

药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。

三、仪器与材料

仪器：紫外分光光度计，溶出度测定仪，量瓶，蒸发皿，干燥器，恒温水浴。

材料：布洛芬，PVPk30，无水乙醇，二氯甲烷，0.2mol/L磷酸氢二钾，0.2mol/L氢氧化钠，蒸馏水。

四、实验内容

（一）布洛芬-PVP共沉淀物的制备

1．处方

布洛芬0.5g

PVP2.5g

2．制法

取PVP2.5g置蒸发皿中，加无水乙醇-二氯甲烷(1:1体积分数)混合溶剂10mL，在50～60℃水浴上加热使溶解，再将0.5g布洛芬加入，搅拌使溶解，不断搅拌蒸去溶剂，然后将蒸发皿置氯化钙干燥器内干燥，粉碎过80目筛备用。

3．注释

（1）若制备量大时，可在蒸馏瓶中制备并回收有机溶剂，浓缩至稠膏后倾出，再干燥。减压干燥制得的共沉淀物更均匀，更疏松，易于粉碎。

（2）溶剂的蒸发速度越快，共沉淀物约均匀，故应搅拌使之快速蒸发。

（二）布洛芬-PVP物理混合物的制备

按共沉淀物中布洛芬-PVP的比例，称取布洛芬和PVP，混合均匀，即得。

（三）溶出速度的测定

1．溶出介质的配制

取浓度微0.2mol/L磷酸氢二钾溶液250mL和浓度为0.2mol/LNaOH溶液175mL，加新煮沸过的蒸馏水定容至1000mL，摇匀即得pH7.2磷酸盐缓冲液。

2．标准曲线的绘制

（1）配制标准溶液精密称定干燥至恒重的布洛芬10mg于50mL量瓶中，加无水乙醇溶解，并稀释至刻度。配成每升含布洛芬200mg的标准溶液。

（2）绘制标准曲线精密吸取标准溶液0.5、1、2、3、4、5mL分别置于10mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，分别得到每升含布洛芬1、2、4、6、8、10mg的标准样品。以溶出介质为空白，将样品用紫外分光光度计在222nm波长处测定吸收度(A)机如表13-1中，并以A为纵坐标，c（标准样品浓度，mg/L）为横坐标，绘制标准曲线或求出标准曲线的回归方程，备用。

3溶出速率测定

按中国药典二部附录XC第二法。具体操作方法见实验二十三介绍，仅将转篮换为搅拌浆，其它装置不变。量取溶出介质(pH7.2磷酸盐缓冲液)900mL，注入操作容器内，加温使介质温度维持在37±0.5℃，开动电机并调整搅拌浆的转速为75r/imin。精密称取相当于布洛芬100mg的布洛芬-PVP共沉淀物或物理混合物，投入操作容器内，并开始计时。分别于5、10、15、20、25、30min取样5mL，同时补加同体积预热至37℃的溶出介质。样品经微孔滤膜（孔径0.8μm）过滤，精密量取续滤液2mL置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，以溶出介质为空白，在222nm处测定吸收度（A），记入表13-2中。

（四）熔点测定

分别取布洛芬粉末、PVP粉末、布洛芬-PVP物理混合物及共沉淀物粉末装入毛细管中，按中国药典二部附录ⅥC第一法测定样品的熔点，并记入表13-3中。

五、实验结果与讨论

1．标准曲线的绘制

表13-1标准曲线测定数据

标准样品浓度，mg/L1246810A

（1）绘制标准曲线（2）求出标注曲线回归方程。

2．累积溶出量

根据测得样品的吸收度(A)和标准曲线方程计算溶出样品的浓度c，记入表13-2中，并根据式13-1计算累积溶出量(%)，记入表13-2中。

(13-1)

式中c为t时间溶出样品浓度（mg/L）；V为介质体积（L）；W为投药量(mg)；稀释倍数在正常情况下为12.5。

表13-2布洛芬溶出速度测定数据

溶出时间（min）布洛芬-PVP共沉淀物布洛芬-PVP物理混合物Ac(mg/L)累积溶出量（％）Ac(mg/L)累积溶出量（％）5

10

15

20

25

30

3．绘制溶出曲线

以累积溶出量(%)为纵坐标，时间为横坐标，分别绘制布洛芬-PVP共沉淀物及物理混合物的溶出曲线，并比较两者的溶出速度，说明共沉淀物的形成。

4．熔点的测定

表13-3熔点测定数据

样品熔点，℃布洛芬

PVP

布洛芬-PVP物理混合物

布洛芬-PVP共沉淀物

比较四种样品的熔点，说明共沉淀物的形成。

六、思考题

1．固体分散体可分为几种？其提高难溶性药物生物利用度的机理有哪些？

2．物理混合物与共沉淀物的熔点及溶出速度是否一样？为什么？

3．本实验中制备固体分散体的方法是什么？

实验十五包合物的制备

一、实验目的

1．掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺。

2．掌握包合物形成的验证方法。

二、实验原理

包合物是一种分子囊，由一种形状大小适宜的小分子（通称客分子），全部或部分嵌入一定形状的大分子（通称主分子）的空穴内形成。如果客分子太小，则不能形成稳定的包合物，如果太大也难以嵌入主分子的空穴结构内，另外客分子的几何形状也有一定影响。

包合物形成的机理，包括分散力、偶极子间引力、氢键、疏水键、静电引力等一种或多种分子之间的作用力。

主分子目前用最多的是环糊精。环糊精分子由数个葡萄糖环组成。常见的a、b、g环糊精，分别具有6、7、8个葡萄糖单元。结构上其分子具有一定大小的空穴，具有环内疏水、环外亲水的特性。环糊精形成的包合物在水中仍然稳定而不分裂，这是由于环糊精形成的空穴不是在晶格中，而是在单个分子内，当包合物溶解时，包合物并不分裂，在水溶液中仍以包合物的形式存在。这样大大减少原来药物分子与周围环境的接触，从而改变药物分子的理化性质。

药物制成包合物后，可增加药物的溶解度和溶出速度，提高药物的生物利用度，降低刺激性等副作用，掩盖异味、臭气、挥发性以及改变药物的物理状态，具有缓释作用。

符合下列条件之一的有机药物，通常都可以与环糊精包合成包合物：药物结构中的原子数大于5个且药物的稠环小于5个；药物分子量在100～400之间；药物在水中的溶解度小于10mg/mL；药物的熔点低于250℃。

也有药物符合条件而不能与环糊精包合的，如几何形状不合适，也有因环糊精用量不合适而不能包合的。无机药物大多数不宜与环糊精包合。

环糊精包合物得到制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法以及中和法等，其中以饱和水溶液法（亦称重结晶法或共沉淀法）最为常用。

主分子为b环糊精，其空穴大小适中（即0.7～0.8nm），且在水中的溶解度随温度升高而增加，当20℃、40℃、60℃、80℃及100℃时，溶解度分别为1.85g/100mL、3.7g/100mL、8.0g/100mL、18.3g/100mL、25.6g/100mL。采用饱和水溶液法，即主分子为饱和水溶液与客分子包合作用完成后，可降低温度，客分子进入主分子空穴中，以分子间力相连接成的包合物可从水中析出，便于分离出包合物。

本试验的客分子为陈皮挥发油（或薄荷油），制成包合物后，可使陈皮挥发油（或薄荷油）减少挥发，液态油改变成固体粉末，便于配方，还具有缓释作用。

三、仪器与材料

仪器：恒温水浴，滤器、干燥器，超声仪、显微镜、荧光灯、层析槽等

材料：陈皮、薄荷油、b环糊精、丹皮酚、35%异丙醇（体积分数）、无水乙醇、（0.5%，1%）硅胶G、羟