医学教程 新生儿筛查进展与展望罗小平

新生儿遗传代谢病筛查的现状与展望同济医院儿科罗小平CorrectiveMedicinePreventiveMedicineDrivers

AgingDemographicsRisingHealthCareCostsTechnologyAdvancesPatientActivismDetectionofdisorderandpreventivetreatment…afundamentaltransitionDiagnosisusingsymptoms

ofdiseaseTreatmentofdiseasedpatientTailoredtherapeutictreatmentSpecifictodiseaseprogressionPreventionofsideeffectsBenefits10%ofpopulationBenefits100%ofpopulationHealthcareisundergoing…NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:20043EstablishedGeneLocus:13483AutosomalEntries:18795EstablishedGeneLocus:12770X-LinkedEntries:1124EstablishedGeneLocus:628Y-LinkedEntries:59EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:65EstablishedGeneLocus:37June7,2010遗传代谢病及新生儿筛查历史回顾1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症1934年挪威Fölling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全”1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症”1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功1961年美国Guthrietest细菌生长抑制试验,PKU、MSUD等筛查1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查2000年开始宫内感染、听力筛查、迟发型代谢疾病…Onetest,onedisorder----Onetest,manydisordersArchibaldE.Garrod(1857~1936)RobertGuthrieRobertGuthrieinNewYork

新生儿筛查（NewbornScreening）

新生儿筛查是指在新生儿期通过对某些危害严重的遗传代谢缺陷、先天性疾病进行群体筛查，早期诊治，从而避免或减轻疾病的危害。

对筛查的疾病已有全面的了解筛查的疾病可治疗有效的诊断和治疗设施可靠、准确、迅速的检测方法适合群体大样本及时报告、确诊严格质量控制干预和随访系统效价比分析新生儿筛查的基本原则WilsonJM&JungnerYG.WHO.1968.新生儿疾病筛查已引起了国际社会的广泛重视1966年，首届新生儿疾病筛查国际会议，南斯拉夫1988年，国际新生儿疾病筛查协会成立，每4年召开会议2002年，第5届新生儿疾病筛查国际会议，意大利热那亚2004年，第5届亚太地区新生儿筛查学术会议，上海2006年，第10届国际遗传代谢病学术大会(ICIEM)，日本

2009年，第11届国际遗传代谢病学术大会(ICIEM),美国2005年世界新生儿筛查状况覆盖率为100％覆盖率<40％或未开展新生儿筛查覆盖率>＝40％Morethan8Disorders(35)7Disorders(3)6Disorders(5)5Disorders(2)4Disorders(5)8Disorders(1)99102415U.S.NewbornScreeningMandatedDisorders–June2005(Note:Otherdisordersmaybeofferedbutarenotmandated)264029>3010>30>30>3021914>30>3010>30>30AmericanCollegeofMedicalGenetics.NewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem.FinalReport,March8,2005AmericanCollegeofMedicalGeneticsNewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem

FinalReport,March8,20053-Methylcrotonyl-CoAcarboxylasedeficiency=3MCC

Incidence:greaterthan1in75,000HydroxymethylglutaricaciduriaorHMG-CoAlyasedeficiencyor3-OH3-CH3glutaricaciduria=HMG

Incidence:lessthan1in100,000Argininosuccinicacidemia=ASA

Incidence:lessthan1in100,000Isovalericacidemia=IVA

Incidence:lessthan1in100,000Beta-Ketothiolasedeficiency=BKT

Incidence:lessthan1in100,000Long-chain3-OHacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=LCHAD

Incidence:greaterthan1in75,000Biotinidasedeficiency=BIOT

Incidence:greaterthan1in75,000Maplesyrupurinedisease=MSUD

Incidence:lessthan1in100,000Carnitineuptakedefect=CUD

Incidence:lessthan1in100,000Medium-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=MCAD

Incidence:greaterthan1in25,000Citrullinemia=CIT

Incidence:lessthan1in100,000MethylmalonicacidemiacblAandcblBforms=CBLAB

Incidence:lessthan1in100,000Classicalgalactosemia=GALT

Incidence:greaterthan1in50,000Methylmalonicacidemiaduetomutasedeficiency=MUT

Incidence:greaterthan1in75,000Congenitaladrenalhyperplasia=CAH

Incidence:greaterthan1in25,000Multiplecarboxylasedeficiency=MCD

Incidence:lessthan1in100,000AmericanCollegeofMedicalGeneticsNewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem

FinalReport,March8,2005Congenitalhypothyroidism=CH

Incidence:greaterthan1in5,000Phenylketonuria=PKU

Incidence:greaterthan1in25,000Cysticfibrosis=CF

Incidence:greaterthan1in5,000Propionicacidemia=PROP

Incidence:greaterthan1in75,000GlutaricacidemiatypeI=GA1

Incidence:greaterthan1in75,000Sicklecellanemia=HBSS

Incidence:greaterthan1in5,000;higherincidenceamongAfrican-Americans(1in400)HbS/Beta-Thalassemia=HBSA

Incidence:greaterthan1in50,000Trifunctionalproteindeficiency=TFP

Incidence:lessthan1in100,000HbS/Cdisease=HbSC

Incidence:greaterthan1in25,000TyrosinemiatypeI=TYR1

Incidence:lessthan1in100,000Hearingloss=HEAR

Incidence:greaterthan1in5,000;upto3-4per1,000newbornsVerylong-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=VLCAD

Incidence:greaterthan1in75,000Homocystinuria=HCY

Incidence:lessthan1in100,000STATECore1ConditionsAdditionalConditionsIncludedinScreeningPanel(universallyrequiredunlessotherwiseindicated)HearingEndocrineHemoglobinOtherHEARCHCAHHbS/SHbS/AHbS/CBIOGALTCFSCIDAlabama

Alaska

ArizonaA

Arkansas

CaliforniaB

HHH;PRO;EMANationalNewbornScreeningStatusReport

Updated03/01/10

TheU.S.NationalScreeningStatusReportliststhestatusofnewbornscreeningintheUnitedStates.Dot"

"indicatesthatscreeningfortheconditionisuniversallyrequiredbyLaworRuleandfullyimplementedA=universallyofferedbutnotyetrequired,B=offeredtoselectpopulations,orbyrequest,C=testingrequiredbutnotyetimplementedD=likelytobedetected(andreported)asaby-productofMRMscreening(MS/MS)targetedbyLaworRuleSTATECore1Conditions-MetabolicFattyAcidDisordersOrganicAcidDisordersAminoAcidDisordersCUDLCHADMCADTFPVLCADGA-IHMGIVA3-MCCCbl-A,BBKTMUTPROPMCDASACITHCYMSUDPKUTYR-I

STATESecondaryTarget1ConditionsFattyAcidDisordersOrganicAcidDisordersAminoAcidDisordersOtherMetabolicHbgCACTCPT-IaCPT-IIDE-RED.GA-IIMCKATM/SCHADSCAD2M3HBA2MBG3MGACbl-C,DIBGMALARGBIOPT-BSBIOPT-RGCIT-IIH-PHEMETTYR-IITYR-IIIGALEGALKVariantHbg’s

BB

BB

DDDDDDDDDDDD

TSH/T4 1:3.000甲低CAH 1:10.000先天性肾上腺皮质增生症IRT 1:3.000纤维囊性变PKU1:15.000苯丙酮尿症GAL/GALT1:35.000半乳糖血症Biotinidase1:60.000生物素酶缺乏症MSUD1:75.000枫糖尿症G6PD1:5.000葡糖6磷脱氢酶缺乏症Hemoglobins 1:10.000血红蛋白病

新生儿筛查疾病发生率平均筛查发生率1:4000AminoAcidopathies

氨基酸代谢疾病FattyAcidDisorders脂肪酸代谢紊乱OrganicAcidemias有机酸血症LSDCombined1:5000溶酶体贮积病欧洲国家筛查中心（n）人口数(百万)筛查数量(年)德国1383.43725125英国2054.78625749意大利2257.74566169西班牙2040.11441297*欧洲40余个国家8亿人口，年出生人口约880万，新生儿年筛查量610万*至2004年除亚美尼亚、芬兰、马耳他三国外，其余均开展了PKU筛查；摩尔多瓦和乌克兰未开展CH筛查，12个国家筛查CAH，6个国家筛查CF亚太地区人口数(万)开始筛查时间筛查率%费用支付澳大利亚2015.51967100政府印度110337.11980<1个人印尼22278.11999<1个人日本12808.51967>99政府韩国4781.7199194政府马来西亚2534.7198095政府/个人新加坡432.61965>99个人40%中国香港无数据198499政府中国台湾无数据1985>99个人

中国新生儿筛查现状1980’s开始筛查PKU(上海)和CH(武汉)1993年母婴保健法纳入新生儿疾病筛查1998年卫生部临床检验中心开展质量控制至2008年，除西藏外30个省市183个筛查实验室大城市新生儿筛查覆盖率达98%全国筛查率由~25%(2003)增至48.96%(3.5~98%，2007)PKU和CH发病率分别为1:11680和1:2033部分地区筛查G-6PD、CAH新生儿听力筛查、宫内感染…筛查病种和发病率30个省常规开展PKU、CH项目，5个省PKU+CH+G-6PD的筛查，8个省PKU+CH+G-6PD+CAH筛查上海、广州、浙江相继开展TandemMS筛查1985-2006年，筛查PKU13666750例，患者1170例，发病率1/11680，筛查CH2944022例，患者1836例，发病率1/203广西、广东地区G-6-PD缺乏症发病率为3.6%相关法规、组织、规划、技术规范1993年母婴保健法纳入新生儿疾病筛查1995年中华预防医学会儿童保健学会成立新生儿筛查学组1998年卫生部临床检验中心开展质量控制2004年已出台《新生儿疾病筛查技术规范》2009年2月颁布《新生儿疾病筛查管理办法》2009年4月卫生部妇社司成立全国新生儿疾病筛查专家组2009年7月卫生部妇社司制订“新生儿疾病筛查工作规划”2010年3月卫生部妇社司制订“新生儿遗传代谢病筛查技术规范”NationwideNewbornScreeningRateDistributionin2007新生儿筛查的扩展--串联质谱仪的应用1990年以来，串联质谱技术（TandemMS）已成为新生儿遗传代谢病筛查的重要手段和发展趋势。可同时筛查氨基酸、脂肪酸及有机酸代谢异常等30余种遗传代谢病目前，国际上已有美国、加拿大、欧洲、澳大利亚、卡塔尔及韩国、台湾等国家和地区采用此技术开展新生儿筛查

“一项实验检测一种疾病”“一项实验检测多种疾病”细菌抑制法放射免疫分析法时间分辨荧光免疫法酶免疫分析法串联质谱技术高灵敏高特异高选择高通量串联质谱技术筛查的疾病氨基酸病有机酸血症脂肪酸氧化缺陷苯丙酮尿症枫糖尿病同型胱氨酸尿症酪氨酸血症Ｉ型酪氨酸血症Ⅱ型组氨酸血症瓜氨症。。。甲基丙二酸酸血症戊二酸血症Ｉ型戊二酸血症Ⅱ型异戊酸血症。。。中链酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏长链酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏极长链酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏肉碱棕榈碱转运酶缺乏肉碱／酰基肉碱转位酶缺乏肉碱转运体缺乏。。。共30多种n=15n=13n=12

TandemMS在中国新生儿筛查中的应用2003年在上海率先开展，广州、杭州相继用于新生儿筛查武汉、北京TandemMS用于高危筛查、诊断至2008年已筛查新生儿20万以上发现异常50余例筛查遗传代谢病发生率为~1:4500目前新生儿筛查数量迅速增加至12~15万以上新生儿筛查的发展方向

政府、管理部门、机构、全民认识与重视、教育程度

筛查疾病种类、卫生经济学分析

筛查、诊断、治疗费用来源新生儿筛查网络建设尚不健全

新生儿筛查资源配置有待优化存在问题--组织与管理存在问题—采血及实验室管理

技术规范的制订与推广应用尚无全国统一的采血滤纸

血片质量存在问题血片递送速度及送达时间

部分新筛机构未参加实验室质控新生儿筛查信息管理和网络建设存在问题—诊断和治疗

阳性病例召回标准不统一

PKU及CH诊断标准不统一

确诊机构较少、水平参差不齐、管理混乱重筛查、轻诊断、轻随访、轻治疗，失防严重

治疗奶粉、药物来源有限/缺乏或昂贵治疗费用来源、补偿标准、保障机制新生儿筛查的进展筛查项目（疾病谱）的扩大

不断改良的新技术可以筛查和处理更多的疾病

先进的技术平台从简单到复杂，从单一到多样

质量控制

贯穿始终的最关键环节

信息管理及网络建设

海量信息处理的工具及组织实施的保障Genomics

基因芯片

DNAbasedscreeningDNA筛查MSMS串联质谱Automation自动化Immuno-