非小细胞肺癌脑转移的治疗

非小细胞肺癌脑转移的治疗肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。转移部位：脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。临床症状：非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。诊断方式：目前诊断非小细胞肺癌脑转移的首选为脑MRI，平扫可见T1中低、T2中高信号，周围水肿。增强扫描可见明显强化。CT多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。PET/CT肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。但是小脑转移灶摄取不明显。腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。基因检测包括EGFR、ALK、ROS1、Her-2及MET等等。治疗原则：目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等治疗方案1.外科手术外科手术是治疗肺癌脑转移的重要方法，在增强脑转移的局部控制力的同时改善患者生活质量，尤其对单发脑转移且伴比较明显的神经系统症状的患者疗效更好，因为切除了脑内病灶可明显缓解颅内压迫的症状，恢复脑脊液通路，是降低病灶引起颅压高，迅速且见效的措施，并能确诊病理诊断从而引导治疗。手术切除脑转移瘤和仅存单个脑转移的原发性肺病灶可能会获得更长的生存期。脑内多发转移灶时若只有单一的脑水肿病灶造成颅内压增高、严重的中枢神经功能改变可行手术治疗，既缓解了症状，还为后续的治疗留有时间。大量临床试验的开展探索手术与放疗、靶向结合的治疗效果，如最初有试验证实关于NSCLC脑转移患者行手术切除加全脑放疗（WBRT）较单行WBRT更能改善患者的预后、提高生存获益。立体定向放疗（SRS）治疗孤立的脑转移病灶颇有成效，且单发脑转移病灶术后使用SRS较WBRT获益更多，若不能手术切除的患者采用WBRT序贯SRS也能有较好的效果。临床治疗指南明确提示与单纯手术相比，采取手术切除脑转移瘤后实施WBRT并联合特罗凯靶向化疗，可以加强局部转移灶及脑内肿瘤的控制，有试验证明术后行放疗并服用特罗凯靶向治疗能够明显延长患者生存时间。颅内肿瘤的数量及进行手术次数，术后放疗或联合靶向、免疫药物治疗皆影响NSCLC脑转移术后的预后。外科手术术后是否需要辅助治疗及合理治疗方法的选择依然存在很大争议，为NSCLC脑转移患者选择适合且有效的治疗对改善预后具有重要意义。放疗对于NSCLC患者发生脑转移可选择WBRT或SRS放疗治疗，或者在WBRT中加入SRS可提高局部控制率和整体存活率，而且预防性WBRT也可减少NSCLC脑转移的发生。但最近的研究表明，单纯使用SRS的脑转移瘤NSCLC患者的MST要比使用WBRT治疗的长。WBRT联合肿瘤部位的调强放疗（IMRT）目前仍是肺癌脑转移的主要治疗方案。在选择WBRT治疗通常为NSCLC患者脑内大于3个病灶的首次治疗；或脑部转移灶切除术后的辅助治疗；或SRS治疗无效后的补救手段；当有脑膜多发转移灶可椎管内化疗同时行WBRT治疗，而出现脊膜转移可选择全脑、全脊髓放疗的方式。在WBRT治疗过程中应用激素明显缓解颅内压增高症状，脑转移瘤复发率也降低，使患者的中位总生存期（mOS）延长至2-5个月。许多临床试验研究发现WBRT较SRS能更好的控制脑转移瘤，但NSCLC脑转移患者往往要长期存活，WBRT可能出现的潜在的神经认知问题是一个值得关注的问题，并且同时进行全身治疗与脑放疗还会进一步加重毒性反应。SRS的优秀体现在位置精准、剂量集中、伤害较小即不损害四周正常组织、控制局部病灶进展、改善神经系统功能等。SRS主要治疗脑内<4个转移灶的初始治疗；针对颅内占位效应不明显的及不能手术的较小转移瘤（位于脑内深部部位和无出血、囊变）；经WBRT失败后的挽救治疗；转移灶切除术后的辅助治疗；曾进行过SRS治疗且疗效维持超过半年若病情需要可再次行SRS。一些回顾性研究发现患者的总生存期在SRS联用WBRT的治疗无明显改变，但能改善患者中枢神经系统症状，故临床上更倾向于单独使用SRS治疗患者。对于预防性SRS后复发的脑转移瘤，可应用直接切除、放射治疗、重复SRS和简单姑息治疗，其中重复SRS治疗可用于局部复发和新近发展的脑转移瘤，与其他脑转移治疗模式相比，重复治疗的可行性可能是SRS的优势之一。因此，对于局部复发和新转移的患者来说，重复SRS可能是有效的，因为它可以同时处理两种类型的病变，而且对正常大脑的辐射照射最低化。放疗可有效的对血脑屏障破坏，使化疗及靶向药物顺利进至其血脑屏障，并通过与全脑放疗配合，使血脑屏障通透性加大，从而加快肿瘤细胞的死亡，疗效显著。一些临床试验研究已经证实放疗联合靶向治疗可以获益，如EGFR-TKI类药吉非替尼联合WBRT较单纯WBRT治疗脑转移瘤能更好地延长生存期。厄洛替尼联合WBRT提高患者治疗效果及生存时间，减少了不良反应的出现。EGFR-TKI类药物可以提高脑内转移瘤对放射的敏感性，如WBRT联合靶向治疗可发挥协调作用提高疾病控制率，延长患者生存时间，使脑部放疗有更好的疗效，但仍需再开展试验研究确定合适的适应证，使患者受益更多。3.靶向治疗靶向药物的快速发展和DNA分子测序等分子生物学技术研究的深入，提高了肺癌患者治疗水平和生存率。靶向药物治疗的精准体现在分子水平上对某个明确致癌靶点进行针对性药物治疗，准确结合靶位点致使癌细胞死亡，同时对癌周的细胞及器官无影响。临床上常见的检测靶点有表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突变、ROS1重排、BRAF等等致癌基因。其中EGFR是NSCLC脑转移治疗中的关键靶点，约50%的非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）有突变。晚期NSCLC患者EGFR突变阳性，可以选择第一代EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代药物阿法替尼、达克替尼作为标准一线治疗。在一项临床试验中，48例无症状脑转移的NSCLC患者接受了EGFR抑制剂埃克替尼治疗，EGFR突变患者的PFS为15.2个月，未发生EGFR突变者为4.4个月。脑转移灶的存在就破坏了血脑屏障，给予化疗和靶向再联合放疗治疗较单独行脑部放疗治疗有较好的效果，既提高血脑屏障通透性，使药物更易吸收发挥最好的效果，还能有效改善患者预后。如有临床研究证实EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者行埃克替尼联合WBRT取得较好的疗效。长时间使用TKI药物不可避免发生耐药致病情进展，可再次活检有无T790M突变，进行第三代EGFR-TKI药物奥西替尼治疗，该药被推荐作为EGFR突变型NSCLC的一线治疗方案，显示出较好的疗效，在治疗EGFR突变型NSCLC方面显示出优于标准EGFR-TKI治疗的疗效，可阻止肿瘤转移及生长，从而使得肿瘤细胞凋亡，对预后起重要作用。一项Ⅲ期临床试验提示有T790M突变患者使用奥希替尼较单纯化疗可明显延长PFS（其中奥希替尼组为10.1个月，化疗组为4.4个月），并且奥希替尼组客观缓解率（ORR）为57%-66%。此外AURAⅡ期临床研究（AURA扩展研究和AURA2）同样展示了411例患者既往行EGFR-TKI治疗后耐药，再次检测有EGFRT790M突变服用奥希替尼有较好疗效，ORR为59%。一些临床试验证实奥希替尼能很好的控制T790M突变的脑转移病灶。ALK融合突变的代表药一代为克唑替尼，二代为色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼及恩莎替尼，已经开展的临床研究显示对NSCLC脑转移患者颅内反应率高达64%。ALKG1202R突变是导致对第一代和第二代耐药的常见原因，而且在ALK-TKI治疗后复发的患者中常见的是中枢神经系统转移，因此研制了第三代的ALK抑制剂劳拉替尼，以抑制包括ALKG1202R在内的抗药性ALK突变，并有高脑通透性，其因对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。根据Ⅰ/Ⅱ期的试验数据，劳拉替尼可能是ALK-TKI耐药突变型NSCLC和ALK-TKI治疗后的CNS进展性转移的有效治疗策略。第三阶段试验（NCT03052608，即CROWN试验：开放、随机、两组比较的Ⅲ期临床Lorbrena与克唑替尼（crizotinib）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC的比较研究）作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，目前正在进行中。与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，劳拉替尼在艾乐替尼或色瑞替尼后的序贯治疗可能会延长PFS和OS。奥希替尼及劳拉替尼的出现为走入绝境的肿瘤患者带来光明，对于靶向药物的临床应用研究仍在进行，期待未来有更多的振奋人心的结果公布。1-3代EGFR-TKI药物在肺癌脑转移中的应用总结第1代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2%

vs

47.3%，中位PFS：9.6个月

vs

6.3个月，中位OS：21.6个月

vs

21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC

患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11.0个月和5.5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN

指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。埃克替尼

–国产随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs

7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。第2代EGFR-TKIs尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。阿法替尼Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6

亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR19del

突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs

16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70%

vs

56%），中位PFS（11.9个月vs

10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs

11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del

及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI

的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。达克替尼Ⅲ期头对头临床试验（ARCHER1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs9.2个月），最新数据中位OS（34.1个月vs

26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS

有显著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。第3代EGFR-TKIs目前临床上使用EGFR-TKIs

类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI

耐药机制中最常见的为20外显子T790M

突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。奥希替尼Ⅲ期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIs一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs4.4个月），ORR（71%

vs

31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs

4.2个月），ADR（23%

vs

47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3

代EGFR-TKIs。Ⅲ期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于EGFR

敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs

76%），中位PFS（18.9个月vs

10..2个月），ADR（34%

vs

45%）。基于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。脑转移：

AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs

5.6个月）和ORR（70%vs31%）；

FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs

13.9个月）和ORR（66%vs

43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC

患者，奥希替尼是目前最佳的选择。阿美替尼—国产2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。在I期临床试验中，纳入了120例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者。第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。试验结果显示客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89.2%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常见的3/4级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。II期临床试验2019年世界肺癌大会上，公布了一项II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心II期临床试验，共纳入了244名T790M阳性的患者，接受阿美替尼110mg/天治疗。经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为68.4%，疾病控制率（DCR）为93.4%。中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月。亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%，基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%，2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％）。最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低钠血症（1.6％）。未发生间质性肺炎。1-3代ALK-TKI药物在肺癌脑转移中的应用总结第一代克唑替尼（Cizotinib）克唑替尼国际多中心III研究PROFILE1014试验已经证实了克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，这项突破性研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》。而PROFILE1029试验是随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE1029试验的研究设计与PROFILE1014相似，但是患者人群不一样。PROFILE1014包括非亚裔和亚裔人群，而PROFILE1029是在大样本东亚人群（主要是中国人群）进行的III期研究。研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。方法和结果：PROFILE1029试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250mgBID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS为11.1个月比6.8个月；HR=0.39；95%CI,0.28-0.56；P<0.0001），肿瘤缓解率明显提高（88%比46%；P<0.0001）；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。意义和评论：克唑替尼PROFILE1014试验是药物研发可通过精准药物开发完成的典型范例。通过诊断和入组ALK阳性晚期NSCLC患者，该试验第一次证明对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，而后者十多年来一直是一线治疗的标准。PROFILE1014研究确立了克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地位。在这项III研究也纳入了亚裔患者，克唑替尼组入组了45%的亚裔患者（77例），化疗组也入组了47%的亚裔患者（80例），亚组分析也表明亚裔和非亚裔患者都能从克唑替尼一线治疗中PFS获益。而PROFILE1029试验是第一次在大样本东亚人群（中国人群绝大多数），证实对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。从令人惊喜地是，从两个临床研究的结果来看，亚裔人群克唑替尼一线治疗获益更多。表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的首选！晚期NSCLC患者尽早常规进行分子标志物检测对于分子标志物阳性患者能够获得合适的治疗非常重要。第二代色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩莎替尼（Ensartinib）色瑞替尼（Ceritinib）：2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。I期临床试验（ASCEND-1）：入组246例ALK+NSCLC患者，对比克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治疗组、接受克唑替尼治疗组的患者mPFS为18.4个月

vs6.9个月。Ⅱ期临床试验（ASCEND-3）：根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为58%

vs

67.6%，mPFS为10.8个月

vs11.1个月。Ⅲ期临床试验（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后线治疗的优势，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型，塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。Ⅲ期临床试验（ASCEND-5）：比较色瑞替尼和化疗对既往接受克唑替尼或化疗治疗且进展的ALK阳性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼组、化疗组mPFS为5.4个月

vs1.6个月，ORR为42.6%vs6%，

mOS为18.1个月

vs20.1个月。Ⅰ期临床试验（ASCEND-8）：ASCEND2-5的研究发现色瑞替尼治疗的患者中都有不同程度的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐。ASCEND-8试验结果显示色瑞替尼450mg随餐服用与750mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450mg随餐服用与750mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。艾乐替尼（Alectinib）：Ⅲ期临床试验（日本J-ALEX）：（数据截止日期，2018年6月30日）ALC组中位随访时间为42.2个月，CRZ组中位随访时间为42.4个月，ALC组和CRZ组疾病进展或死亡发生率分别为54％和86％。最终的PFS危险系数（hazardratio,HR）为0.37（95％CI0.26-0.52）：ALC组的中位PFS为34.1个月（95％CI22.1-未达到），而这一数字在CRZ组为10.2个月（95％CI8.3-12.0）。基线状态有或无CNS转移患者发生CNS进展或死亡的HR分别为0.33（95％CI0.11-0.93）和0.20（95％CI0.08-0.49）。OS的第二次中期分析仍然不成熟（ALC组事件发生率为30.1％，CRZ组为31.7％;HR0.80,95％CI0.35-1.82）。CRZ组的绝大多数患者（77.9％）在疾病进展后会选择继续接受后续ALC治疗，而ALC组中只有10.7％患者接受了后续CRZ治疗。在ALC组中，3-4级不良事件发生率（adverseevents，AEs,37％vs61％）、因AEs发生导致的治疗中断（40％vs82％）或停药（12％vs23％）的比例均低于CRZ组。两治疗组中均未发生与治疗相关的死亡。全球性临床试验（ALEX）：2019年9月份ESMO大会上，TonyMok教授汇报了ALEX研究最终的PFS数据和更新的OS数据。阿来替尼组研究者评估的中位PFS是克唑替尼组的3倍多，分别为34.8个月和10.9个月，阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，P＜0.0001），4年的PFS率达到43.7%。更值得一提的是，对于基线无脑转移的患者，阿来替尼组更是高达38.6个月，4年PFS率达到47.6%。OS方面，尽管两组数据均不成熟，但阿来替尼组4年OS率达到64.5%，较克唑替尼组提高了12.3%，这是非常了不起的数据。今年（2020年）的ASCO最新数据，此次报道了5年的OS结果。中位随访时间为48.2个月，阿来替尼组的中位OS未成熟，克唑替尼组为57.4个月。两组5年生存率为62.5%vs45.5%。对于基线有脑转移患者，OS的HR为0.58，无脑转移患者的HR为0.76。布格替尼（Brigatinib）：用于治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者，于2017年4月美国FDA加速审批通过上市。II期前瞻性研究（日本J-ALTA）：今年（2020年）的ASCO最新数据，评估布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑）ALK阳性患者的疗效，以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。一共纳入了72例患者，其中47例接受过阿来替尼，使用布加替尼治疗的ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。颅内ORR为25%。在出现ALK二次突变（耐药性突变）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展现了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK患者带来新的保底治疗选择。Ⅲ期临床试验（ALTA-1L）：2019年11月23日ESMO最新数据，在主要终点上，独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS），Brigatinib组达到24.0个月，而克唑替尼组仅为11.0个月，Brigatinib降低51%疾病进展风险或死亡风险（HR=0.49,P＜0.0001）。ALTA-1L研究取得阳性结果，Brigatinib完胜克唑替尼。安全性方面，ALTA-1L研究显示，Brigatinib耐受性较好，但相比克唑替尼，并无非常明显的优势。Brigatinib组最常见的≥3级治疗相关不良事件为血肌酸磷酸酶升高（24%）、血脂肪酶升高（14%）和高血压（12%），而克唑替尼组为谷丙转氨酶升高（10%）、谷草转氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，间质性肺病/肺炎的发生率，Brigatinib达到5.1%，而克唑替尼组仅为2.2%，Brigatinib治疗相关的间质性肺炎值得临床医生高度关注。此外，Brigatinib组38%的患者因为不良事件降低了剂量，13%的患者因为不良事件中止治疗，相比之下，克唑替尼组的发生率分别为25%和9%。恩莎替尼（Ensartinib）美国I/II期研究结果：恩沙替尼治疗ALK+初治患者的有效率为80%，其中2例存在ALK阳性疑问，中位无进展生存期为26.2个月，达到2年多。恩沙替尼治疗克唑替尼用药失败进展后的患者，有效率为71.9%，疾病控制率为97%，中位无进展生存期为9.2个月。我国Ⅱ期临床研究：恩莎替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，疗效性方面：独立评审委员会（IRC）评估的整体ORR为48.7%，疾病控制率为87.8%，颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率达92.8%；安全性方面：最常见的不良反应为皮疹和ALT升高、AST升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解。该二线临床数据与国内已上市的竞品阿来替尼（全球试验NP28673）的二线治疗数据相当（ORR:44%，颅内ORR:61%）。III期随机研究（eXALT3）：在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较Ensartinib与克唑替尼的III期随机研究。等待数据更新。二代药物总结：Ceritinib和Alectinib已被证明对许多crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC有效，包括携带L1196M守门人突变的肿瘤。体外酶促实验表明，ceritinib抑制ALK的能力是crizotin-ib的20倍。在I期和II期临床试验中，ceritinib对crizotinib初治和crizotinib难治性患者均有反应，与NSCLC是否存在ALK耐药突变无关。2014年4月ceritinib被FDA批准用于治疗crizotinib治疗后进展或不耐受crizotinib治疗的ALK阳性的转移性NSCLC患者。随机III期试验ASCEND－4和ASCEND－5发现，ceritinib同化疗相比，PFS明显延长(26．3个月vs8．3个月)，且达到了更好的肿瘤缓解率。根据ASCEND－4试验的结果，ceritinib于2017年5月被FDA批准用于一线NSCLC治疗。第二代ALK抑制剂alectinib优于crizotinib和cer-itinib，主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受crizotinib治疗的患者的常见复发部位，而alectinib是伴有中枢神经系统(Centralnervoussystem，CNS)转移患者的最佳选择。一项ALEX(III期，NCT02075840)研究比较了303例未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，分别口服alectinib(600mg/次，2次/d)和crizotinib(250mg/次，2次/d)，结果显示alectinib疗效明显优于crizotinib，两组12个月无事件生存率为68．4%vs48%，alectinib组中有12%的患者发生CNS进展，crizotin-ib组为45%(P＜0．001)，3至5级不良事件的发生率也较低(50%vs41%)。基于患者良好的预后，alectinib于2015年12月获得FDA批准，用于治疗疾病进展或对crizotinib不耐受的转移性ALK阳性NSCLC。2017年11月，alectinib被批准作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，推荐剂量为600mg/次，2次/d。而2019年NCCN指南推荐其为一线治疗的首选药物。布吉替尼(Brigatinib):Briga-tinib是一种抑制ALK重排的口服型酪氨酸激酶抑制剂，对ALK的抑制作用是crizotinib的12倍。一项关于brigatinib的II期临床试验(ALTA)中，根据用药方案不同分为以下两组:A组(90mg/d)，B组(90mg/d共7d+180mg/d)，独立审查委员会(IRC)评估了A、B两组的ORR为分别为45%和54%，脑转移可测量者的颅内缓解率为42%和67%，与A组相比，B组方案治疗效果更佳。基于这一实验2017年4月brigatinib被FDA批准作为ALK阳性的NSCLC的二线治疗。最近的一项III期实验比较了brigatinib与crizotinib治疗ALK阳性转移性NSCLC患者的疗效，结果显示brigatinib的PFS高于crizotinib(69%vs43%)，颅内缓解率也显著高于crizotinib(78%vs29%)。基于此2019年NCCN指南推荐brigatinib作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。第三代劳拉替尼（Lorlatinib）：2018年11月FDA批准lorlatinib治疗既往接受其他ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。I期临床试验：入组41例患者，其中接受过两种或更多TKI的患者中，ORR为42%，mPFS为9.2个月；接受过一次的患者mPFS为13.5个月。Ⅲ期临床实验(NCT03052608)：用lorlatinib和crizotinib治疗进行对比，探索对ALK阳性NSCLC患者的安全性和有效性，期待研究结果的报道。Lorlatinib是一种高选择性ALK/ROS1抑制剂，其克服了,G1202R突变，在Ba/F3细胞中对ALK的抑制作用强于brigatinib。一项I/Ⅱ期临床试验(NCT01970865)通过测定脑脊液与血浆的浓度比发现lorlatinib对血脑屏障有较强的穿透能力，因此对脑转移患者有强大的颅内治疗活性。此外lorlatinib可能使NCSLC对crizotinib重新敏感。在Shaw等人的一项研究中，lorlatinib用于治疗一例crizotin-ib耐药的C1156YALK阳性NSCLC患者，在lorla-tinib复发后，活组织检查显示肿瘤除C1166Y突变外，还存在ALKL1198F突变。即使如此，L1198F突变通过增强cr