医学教程 06 细菌的感染与抗感染免疫

新生儿及儿童用药1

目的要求1、掌握新生儿药代动力学特点、儿童药效学及药动学变化及儿童合理用药的一般原则。2、熟悉儿科剂量换算方法。3、了解新生儿常见疾病合理用药。2儿童处于不断生长和发育过程中生长：机体和器官的增大发育：功能的完善3新生儿期：出生至生后28天婴儿期：<1岁幼儿期：1-3岁学龄前期：3-7岁学龄期青春期按解剖生理特点分期4新生儿(neonate，newborn)

是指离开母体结扎脐带～出生后28d内的小儿。

新生儿从子宫内到子宫外，首次独立面对外界生存环境，需要完成的一系列适应性的生理变化。新生儿阶段是人类自身比较特殊的一个时期，药物治疗表现特殊性。肝肾发育不全，药物代谢及排泄功能差;药物代谢及排泄功能随体重、日龄增加而完善;药物作用的个体差异大，所用药物剂量及用法不能按成人量机械折算，也不能套用年长儿用量;血脑屏障功能不佳，药物相对容易进入脑内;皮肤粘膜体表面积大，血液丰富，某些外用药、透皮制剂容易吸收。5总体状况及特点：途径吸收特点对药物的影响po10d胃液pH6-8,近中性,后逐降,至2y后达成人水平。胃排空时间长(6-8h)，肠蠕动不规则；肠管长、肠壁薄、粘膜血管丰富-相对吸收面积↑不耐酸的药物(如青霉素、氨苄西林)、弱碱性药物吸收↑;弱酸性药物吸收↓由胃吸收的β内酰胺类吸收↑(药物吸收↑,但地西泮、地高辛等与成人相似,苯妥英钠、苯巴比妥等的口服吸收↓.直肠灌注地西泮效果确切)im肌肉和皮下脂肪少、局部循环差-形成硬结影响吸收皮下一般不适用,较大的新生儿可用肌内注射.病情较重时应以静脉(头皮或四肢V)给药途径为首选iv.gtt忌快、忌输液量太大！药物吸收稳定，是最常使用的给药方式(但应注意防止血栓性静脉炎、高血糖、医源性高渗血症(颅内出血、坏死性肠炎))TDS透皮给药皮肤角质层薄、粘膜娇嫩、血管丰富、穿透性高。大面积使用易出现严重不良反应。口腔、喷雾、直肠栓剂、经皮给药,吸收较迅速而充分,尤其局部有炎症或破损时应防止中毒。6给药途径对新生儿药物吸收影响很大吸收影响因素药物分布特点1.体液及体脂：体液量大75-80%，细胞外液占45%，脂肪含量低水溶性药物Vd↑：浓度↓脂溶性药物Vd↓:血中↑,脑部↑(NS)2.血浆蛋白结合率：低蛋白量少药物与胆红素竞争结合游离药物↑,作用↑(如苯巴比妥易中毒)易形成核黄疸：水杨酸类、磺胺类、VitK等→置换胆红素→核黄疸3.血脑屏障：功能不完善，通透性高药物容易进入中枢(有助于细菌性脑膜炎的治疗;全麻药、镇静催眠剂、吗啡等可造成中枢损害);核黄疸7分布

代谢

新生儿肝相对较大:

约占体重的4%(成人为2%)，对药物代谢有利。药物代谢酶系统不完善,如催化葡萄糖醛酸及甘氨酸结合的酶活性低下，使药物t1/2延长。

-I相反应酶活性在出生后一周达成人水平

-II相反应要较长时间才适应

乙酰化酶的活性在出生4周才达到成人水平,故由乙酰化代谢的磺胺类游离浓度较成人为高。葡萄糖醛酸结合酶活性仅及成人的l%,葡萄糖醛酸结合差-如氯霉素致灰婴综合症(循环衰竭、BP下降,呼吸困难、皮肤苍白发绀)，G-6-PD缺乏，使用磺胺类、水溶性VitK致溶血。硫酸结合能力较好，对葡萄糖醛酸酶活性低的补偿。如成人与葡萄糖醛酸结合的对乙酰氨基酚，新生儿可与硫酸结合代谢排泄。10肾有效血流量仅为成人20%-40%新生儿肾清除率低下

经肾排泄的原型药物清除减慢→t1/2↑；青霉素G、氨基糖苷类、、地高辛等。对钠、氨基酸、G等再吸收强，易出现酸碱代谢紊乱及电解质失衡。新生儿肾小球滤过率仅为成人30%-40%肾小管排泄能力仅为成人20%排泄

胎儿和新生儿的药代动力学比较胎儿新生儿吸收胃内pH高，不宜口服给药胃肠道酶活性低分布细胞外液与体重比是成人的2倍，易使药物稀释代谢肝药酶少，代谢能力差肝药酶少，代谢能力差排泄胎盘胎儿羊水羊水肠道循环药物羊水中蛋白少游离型药物多羊水中药物入皮肤药物肝脏药物脑血浆蛋白结合率低游离型高半衰期长于母体药物胎粪羊水尿脂溶性药物吸收下降体表面积大，易经皮吸收血药浓度低游离型药物相对多半衰期长于母体肾小球滤过率低，经肾排泄的药物半衰期延长新生儿药品不良反应的其他因素用药错误剂量错误：临床缺乏儿童专用剂型及规格；用法错误：如将肠溶或缓释的片剂或胶囊剂研碎服用等。说明书描述不明确暂无儿童用药资料；儿童用药安全性和有效性尚未确定；儿童用量酌减；遵医嘱等。

新生儿用药的特有反应对药物有超敏反应药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽窒息出血神经系统毒性反应灰婴综合征对药物有超敏反应新生儿药物超敏反应综合征（DHS）为严重的药物不良反应，常具有发热、皮疹、内脏受累三联症状。对中枢神经系统的药物敏感:吗啡对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差:过量的水杨酸盐可致酸中毒

应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻使用糖皮质激素时间长可诱发胰腺炎

新生儿窒息的合理用药发病的常见原因:-胎儿窘迫:因产母合并有各种疾病而致胎盘灌注障碍,胎盘或脐带功能异常、胎儿缺氧时间过久且在出生前未能得到纠正。

-呼吸中枢受抑制或损害:胎儿颅内出血,麻醉药使用不当等

ABCDE复苏方案：新生儿窒息的药物治疗

-给氧:一般吸氧至青紫消失，呼吸平稳为止。

-纠正酸中毒:这是抢救中的一项主要环节。必要时重复给药，但应有血气分析结果作参考。

-心内注射强心剂:无心跳(出生时无心跳、或抢救过程中心跳暂停)可心内注射肾上腺素。

-多巴胺静滴：AD、扩容药、NaHCO3后仍循环不良者

-预防感染:需要时应用抗生素预防感染。

药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸某些药物可致新生儿溶血，红细胞破坏，形成大量游离胆红素，若超过肝细胞的摄取、结合与分泌能力，致血中游离胆红素升高，加重黄疸，甚至诱发核黄疸。易引起新生儿溶血或黄疸的药物：

解热镇痛药、磺胺、氯霉素、四环素、青霉素、头抱菌素、利福平、氯丙嗪、地西泮、苯巴比妥、水合氯醛等。药物引起黄疸或溶血的途径

-溶血——胆红素生成增多

-肝脏处理胆红素的能力不足(葡萄糖醛酸转移酶)

-增加胆红素自肠道再吸收（肝肠循环）新生儿核黄疸

胆红素脑病：由于新生儿血循环中胆红素过高，造成高胆红素血症，导致脑神经细胞中毒，出现核黄疸。血清胆红素＞342μmol/L，面黄、巩膜黄染，手足心黄染，伴有精神差、嗜睡、不吃奶，甚至有高热、惊厥等(观察患儿哭声、吸吮力、肌张力变化)核黄疸（致死或致残）病死率高，即使存活也会留有后遗症——智力低下、手足抽搐、视听障碍、流口水等。新生儿黄疸的药物治疗1.抑制溶血过程泼尼松、氢化可的松2.酶诱导剂(肝清除胆红素能力提高)苯巴比妥3.减少胆红素的吸收活性炭、思密达4.减少胆红素形成锡原卟啉、γ球蛋白(抑制免疫反应)5.降低游离胆红素水平输入白蛋白、血浆光照疗法：蓝光照射新生儿惊厥的药物治疗【病因】围产期并发症(缺氧缺血性脑病、颅内出血、脑挫伤)代谢障碍(低血糖、低血钙、低血镁、高血钠、高胆红素血症等)感染性疾病遗传性疾病母体应用成瘾性药物致戒断症状治疗：主要是积极治疗原发病

纠正代谢失调纠正低血糖：25％葡萄糖2~4ml/kg,3~5min静推；10%葡萄糖5~6ml/(kg·h)静滴纠正低血钙：10％葡萄糖酸钙静滴；抽搐停止后，改口服纠正低血镁：50％硫酸镁0.1ml/(kg·d)肌注纠正维生素B6缺乏：静注VB650mg试验治疗抗惊厥药物的应用纠正代谢失调后仍有抽搐时，应考虑颅内病变首选苯巴比妥：5~7mg/kg肌注；必要时10~15mg/kg2~3min内静注，可追加5mg/kg控制血药浓度在40

g/ml以下苯妥英钠：苯巴比妥无效时选用负荷量15~20mg/kg,以后追加5mg/kg·d，控制血药浓度在20

g/ml以下地西泮(不宜作为新生儿一线抗惊厥药)：反复发作的惊厥首选,仅用于苯巴比妥和苯妥英钠治疗无效的反复惊厥。0.3~0.75

mg/kg静注，地西泮对呼吸和心血管有抑制作用,并增加核黄疸的危险性；除用于治疗新生儿破伤风的持续抽搐。水合氯醛：25~30mg/kg肌注反复发作的惊厥

儿科合理用药原则选择合适的药物计算好适当剂量选择合适的给药途径选择合适剂型个体化给药及监测慎用对新生儿有特有反应的药物26选择合适的药物根据婴幼儿年龄、发育情况选择药物新生儿期慎用易引起溶血和黄疸的药物，以免加重甚至导致核黄疸2岁以内的幼儿用药应慎重，很多药品说明书以2岁为界限。避免使用对婴幼儿生长发育有不良影响的药物

例如喹诺酮类影响软骨发育，因此儿童禁用慎用或禁用有明显毒性的药物27确定剂量按年龄折算按体重计算按体表面积计算——

最为科学28体重计算方法：≤1岁：

1-3m体重(kg)=出生时体重＋月龄×0.74-6m体重(kg)=出生时体重＋月龄×0.67-12m体重(kg)=出生时体重＋月龄×0.5>1岁：体重(kg)=实足年龄×2＋8

按体重计算用药剂量：

儿童剂量=29成人体重（70kg）成人剂量×儿童体重按年龄计算用药剂量：[0.01×(3＋月龄)]×成人剂量(≤1岁)[0.05×(2＋年龄)]×成人剂量(1-14岁)

30按体表面积计算用药剂量：体表面积(m2)=体重(kg)×0.035＋0.1(≤30kg)10岁以上儿童(体重在30kg以上者)，体重每增加5kg，体表面积增加0.1m2体表面积(m2)=0.0128×体重(kg)＋0.0061×身高(cm)

儿童用药量=成人剂量×儿童体表面积m2/1.73m2

按说明书计算剂量：

儿童用药量=儿童体重(kg)×给定儿童剂量mg/(kg·d)注：给定儿童剂量由药品说明书提供三种剂量计算方法的比较患儿，1.5岁，体重12kg，因发热达39.8℃入院，既往有高热惊厥史。入院后给予苯巴比妥钠肌注预防，说明书给定儿童剂量是3-5mg/(kg·次)，125mg/(m2)，成人剂量为100-200mg/次，试用三种方式计算并比较给药剂量。按年龄计算：0.05*（2+1.5）*100(200)=17.5(35)mg按体重计算：100(200)*12/70=17(34)mg按体表面积计算：100(200)*(12*0.035+0.1)/1.73=30(60)mg按说明书给定儿童剂量计算：12*3(5)=36(60)mg注意：如果计算的用药剂量超过成人规定剂量，则儿童实际用量不能超过成人使用剂量31选择给药途径婴幼儿常用给药途径口服给药注射给药：静脉滴注、静脉推注、肌注，一般不用皮下注射经皮肤粘膜给药：小儿的退热贴、脐贴、灌肠、塞肛等吸入或雾化治疗途径选择的依据根据病情轻重：急症、重症患儿多采取注射给药，尤其是静脉滴注；轻症多口服给药；根据患儿的年龄：新生儿一般不采用口服给药，不能口服的患儿可以采用鼻饲；根据用药目的：对于哮喘或不会咳痰的婴幼儿，可以采用吸入或雾化治疗；根据药物性质及作用特点：地西泮灌肠比肌注吸收快，能更迅速的控制惊厥。32选择药物剂型婴幼儿常用药物剂型口服剂型：颗粒剂、糖浆剂、滴剂、口服液、片剂等注射剂型：与成人相同皮肤粘膜给药剂型：贴剂、栓剂、软膏等吸入或雾化剂型：气雾剂、干粉、雾化液等剂型选择的依据尽量选择有小儿剂型的药物，避免由剂量分割造成的不变或不良后果尽量选择小儿易于接受的颗粒剂、糖浆剂、滴剂、口服液等，减少喂药困难；对于没有小儿剂型的药物，需要严格按照儿童用量进行准确分割，避免药物过量造成的毒性反应；对于同时存在成人剂型和小儿剂型的药物，选择时尽量使用小儿剂型，避免药物浪费，加重患者经济负担。33个体化给药及监测药物监测意义：某些药物安全范围窄，剂量略增加即可发生中毒；婴幼儿生长发育迅速，随年龄、体重的增加，药物代谢及药物反应性呈现较大差异，即使按体重计算药量，血