医学教程 4制药工艺学手性药物的制备技术

第四章手性药物的制备技术第一节概述一、手性与手性药物沙立度胺（Thalidomide）事件

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1957年，手性药物未被人们认识以前，德国一家公司以外消旋体上市一种新药---“反应停”（沙立度胺）。作为镇痛剂广泛用于孕妇的妊娠反应，销往46个国家。

1961年发现，怀孕后3个月服用此药会引起胎儿畸形。无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。2

3据统计，全世界由“反应停”致畸的案例达到17000例以上，是20世纪最大的药物伤害事件。1979年波恩大学研究人员对该药物进行了拆分，发现S型对映体具有致畸作用，而R型具有镇痛作用。

4原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。惨痛的教训使人们意识到，药物必须注意它们的构型。从此，手性药物的开发引起了人们越来越多的关注。5旋光性和手性1旋光性(opticalactivity)偏振光（Plane-polarizedlight）普通光通过尼科尔棱镜形成的只在一个方向上传播的平面光6旋光物质：具有光学活性(旋光性)的物质。2.旋光性（光学活性opticalactivity）

物质能使偏振光发生偏转的性质73.旋光仪polarmeter：

定量测量液体或溶液的旋光程度的仪器84.旋光度（observedrotation）

旋光活性物质使偏振光振动平面旋转的角度，用“

”表示左旋：使偏振光平面向左旋称左旋，用“l”或“–”右旋：使偏振光平面向右旋称右旋，用“d”“﹢”影响旋光度的因素:(a)被测物质;(b)溶液的浓度;(c)盛液管长度;(d)测定温度;(e)所用光的波长对映体是一对相互对映的手性分子,它们都有旋光性,两者的旋光方向相反,但旋光能力是相同的.95.比旋光度（specificrotation）

在一定温度和波长条件下，样品管长度为1dm,样品浓度为1g·ml-1时测得的旋光度。比旋光度只决定于物质的结构.各种化合物的比旋光度是它们各自特有的物理常数.D-钠光源，波长为589nmT-测定温度，单位为℃

-实测的旋光度l-样品池的长度，单位为dmc-为样品的浓度，单位为g·ml-110对映体和手性LouisPasteur(1822-1895.9.25)法国微生物学家、化学家，近代微生物学的奠基人。1848年得到的酒石酸盐晶体11生活中的对映体

镜象井冈山风景桂林风情左右手互为镜象12在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子,而能叠合的叫非手性分子.镜象与手性的概念

一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.左手和右手不能叠合

左右手互为镜象在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性.13不对称碳原子不对称碳原子:

(asymmetriccarbonatom)与四个互不相同的基团相连的碳原子叫不对称碳原子﹡.不对称碳原子是一种手性中心,但手性中心不一定是不对称碳原子.有不对称碳的分子不一定是手性分子.C*14饱和碳原子具有四面体结构.(sp3杂化)例:乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-COOH)

的立体结构：乳酸的分子模型图两个乳酸模型不能叠合

乳酸的两个模型的关系象左手和右手一样,它们不能相互叠合,但却互为镜象.151对称性和对称元素分子的手性与对称性因素16——设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360º/n后,(n=正整数),得到的分子与原来的分子相同,这条直线就是n重对称轴.有2重对称轴的(2-丁烯)1对称轴(旋转轴)Cn线型分子有C∞对称轴17找出下列化合物的对称轴.18——设想分子中有一平面,它可以把分子分成互为镜象的两半,这个平面就是对称面.如:2对称面(镜面)

不在对称面上的原子数一定为偶数。19下列化合物有几个对称面σ?20——设想分子中有一个点,从分子中任何一个原子出发,向这个点作一直线,再从这个点将直线延长出去,则在与该点前一线段等距离处,可以遇到一个同样的原子,这个点就是对称中心.有对称中心的分子3对称中心i21找出下列化合物的对称中心22——设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360º/n后,再用一个与此直线垂直的平面进行反映(即作出镜象),如果得到的镜象与原来的分子完全相同,这条直线就是交替对称轴.4

交替对称轴(旋转反映轴Sn)Cn+

有4重交替对称轴的分子235甲烷及其衍生物的对称性4个C33个C26个

24甲烷衍生物的对称性C(aaab)型1C3+3

C(aabb)型1C2+2

C(aabc)型1

C(abcd)型无对称因素25A:非手性分子——凡具有对称面、对称中心或交替对称轴的分子.B:手性分子——既没有对称面,又没有对称中心,也没有4重交替对称轴的分子,都不能与其镜象叠合,都是手性分子.C:对称轴的有无对分子是否具有手性没有决定作用.

在有机化学中,绝大多数非手性分子都具有对称面或对称中心,或者同时还具有4重对称轴.

没有对称面或对称中心,只有4重交替对称轴的非手性分子是个别的.判别手性分子的依据26含手性碳原子的手性分子含一个手性碳原子的化合物含两个或多个不对称碳原子的化合物含两个或多个相同（相象）手性碳原子的化合物含手性碳原子的单环化合物27含一个手性碳原子的化合物1.手性碳原子:与四个互不相同一价基团(chiralcarbonatom)连接的碳原子C*28具有镜像与实物关系的一对旋光异构体。2.对映异构体

(S)-(+)-乳酸(R)-(-)-乳酸(

)-乳酸

mp53oCmp53oCmp18oC[]D=+3.82[]D=-3.82[]D=0

pKa=3.79(25oC)pKa=3.83(25oC)pKa=3.86(25oC)151515外消旋乳酸29特点结构：镜影与实物关系内能：内能相同。物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性环境中有区别。旋光能力相同，旋光方向相反。对映体的生理性质不同。30

外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋光必然为零。外消旋体一对对映体等量混合，得到外消旋体。31立体结构锲形式投影式Fischer投影式4.对映体的表达式

透视式和Fischer投影式32两个竖立的键—向纸面背后伸去的键;

两个横在两边的键—向纸面前方伸出的键.书写费歇尔投影式的规则33

注意事项：不能在纸面上旋转90o,或90o的奇数倍.不能离开纸面翻转180o（不能翻身）基团两两交换次数不能为奇数次，但可以是偶数次。保持一个基团不变，顺时针或逆时针交换三个基团构型不变34对映体的命名R\S命名原则（1）按次序规则排出各取代基的顺序A>B>C>D原子序数大小规则—序数大的原子优先同位素规则—原子量大优先外推规则—层层外推，先比较最大的d.相当规则—重键看作多个单键如：－ＨC=CＨ2等（2）方向盘法最小基团D放在操作杆上，从D的对面看，顺时针为R,反时针为S.35

R-S标记法RS顺时针反时针基团次序为：a>b>c>d36（3）三角形法按大小顺序画三角形，最小基团在竖线上，顺R反S

最小基团在横线上，顺S反R37(右旋):S-(+)-乳酸(左旋):R-(-)-乳酸例如：乳酸手性碳原子的四个基团排队：OH>COOH>CH3>H.因此乳酸的两种构型可分别如下识别和标记：R、S只表示构型，而不表示旋光方向。旋光方向以“+”(右旋)、“-”(左旋)表示。38判断下列化合物的构型是R还是S.39D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛D-(-)-乳酸相对构型（D,L标记法）和绝对构型（ＲＳ法）绝对构型能真实代表某一光活性化合物的构型（R、S）与假定的D、L甘油醛相关联而确定的构型。相对构型HO以甘油醛这种人为的构型为标准，再确定其他化合物的相对构型——关联比较法。40潜非对称性和潜不对称碳原子如果一个对称分子经一个基团被取代后失去了其对称性，而变成了一个非对称分子，那么原来的对称分子称为“潜非对称分子”，或称为“原手性分子”。而分子所具有的这种性质称为“潜非对称性”或“原手性”，而发生变化的碳原子称为“潜不对称碳原子”或“原手性碳原子”。41Ｈ被OH取代orS-(+)-乳酸R-(-)-乳酸潜不对称碳原子（原手性碳原子）潜非对称分子（原手性分子）42含两个或多个不对称碳原子的手性分子（1）旋光异构体的数目（2）非对映体▲

（3）赤式和苏式

432nn个C*………………………………16D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-四个C*8C+C-C+C-C+C-C+C-三个C*4B+B-B+B-两个C*2A-A+一个C*(1)旋光异构体的数目例如:一个C*

二个C*

三个C*

R\SRR\SSRS\SRRRR\SSSRRS\SRRRSR\SRSRSS\RRS44(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤藓糖(2S,3S)-(+)-赤藓糖(2S,3R)-(+)-苏阿糖(2R,3S)-(-)-苏阿糖HOCH2-CH(OH)-CH(OH)-CHO2,3,4-三羟基丁醛(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。45不呈镜影关系的旋光异构体为非对映异构体。非对映体具有不同的旋光能力，不同的物理性质和不同的化学性质。含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。（3）赤式和苏式（2）非对映体46内消旋体分子内含有平面对称性因素的没有旋光性的立体异构体称为内消旋体。是非手性分子。含两个或多个相同（相象）手性碳原子的化合物47

mp[]D(水)溶解度(g/100ml)pKa1pKa(+)-酒石酸170oc+12.01392.984.23(-)-酒石酸170oc-12.01392.984.23(

)-酒石酸(dl)206oc020.62.964.24meso-酒石酸140oc01253.114.80(I)(I)(2)(3)(+)-酒石酸(-)-酒石酸(R)(R)(R)(R)(S)(S)(S)(S)酒石酸的情况分析48

化合物的旋光性与熔点、沸点一样，是许多分子所组成的集体性质。只要分子中任何一种构象有对称面或对称中心，其他有手性的构象都会成对地出现。由于有手性的构象对旋光的影响相互抵消，所以分子没有旋光性。内消旋酒石酸的对称性分析旋光性与构象49旋转180oC3右旋60oC2左旋60o交叉式(I)有对称中心交叉式(II)交叉式(III)交叉式(II)与(III)是一对对映体，其内能相等，在构象平衡中所占的百分含量相等50

差向异构体——在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不相同，其余的构型都相同的非对映体，又叫差向异构体。例：内消旋酒石酸与有旋光性的酒石酸只有一个碳原子的构型相同，所以它们是差向异构体：

IIIIIIIV

(2R,3R)(2S,3S)(2R,3S)(2S,3R)

内消旋51有内消旋体时旋光异构体的计算研究表明：一个含有n个不对称碳原子的直链化合物，如果它有可能出现内消旋型的旋光异构体，那么它的旋光异构体的数目将少于2n个。如果n为偶数，将可能存在2n-1个旋光异构体和个内消旋型的异构体。如果n为奇数，则可以存在总共个2n-1立体异构体，其中个为内消旋型异构体。52含手性碳原子的单环化合物

——判别单环化合物旋光性的方法实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。无旋光（对称面）有旋光顺式和反式互为非对映异构体53无旋光（对称面）有旋光无旋光（对称面）有旋光1奇数环54当AB不同时，顺式和反式都有手性。55无旋光（对称中心）有旋光无旋光(对称面)无旋光（对称面）2偶数环56思考：当AB相同和不同时有什么区别？57HCH3HCH3112233445566HCH3CH3HHCH3HCH311233445566HCH3CH311233445566HHCH3CH3112233445566HCH3CH3CH3CH3顺

式

：反

式

：a、e键a、e键a、a键e、e键58取代环己烷旋光性的情况分析例一：顺-1,2-二甲基环己烷旋转120o(1)(2)(1)的构象转换体(1)和(2)既是构象转换体，又是对映体。能量相等，所以构象分布为(1):(2)=1:1。结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。用构象式分析，化合物是外消旋体。是非手性分子。59SS结论：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基环己烷是一种有旋光的化合物。用构象式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基环己烷是无数种有旋光的构象式组合而成的混合物。例三:（1S，2S）反-1,2-二甲基环己烷例二：（1R，2R）反-1,2-二甲基环己烷RR60不含手性碳原子的手性分子1.有手性中心的旋光异构体2.有手性轴的旋光异构体3.有手性面的旋光异构体611.有手性中心的旋光异构体一对对映体已拆分C6H5H3CNCH2C6H5CH2CHCH2+未拆分出光活异构体（未共用电子对起不到一个键的作用。）除C外，N、S、P、As等也能作手性中心622.有手性轴的旋光异构体（1）丙二烯型的旋光异构体（2）联苯型的旋光异构体（3）把手化合物63（1）丙二烯型的旋光异构体（A）两个双键相连VontHoff（荷兰）Bel（法）（1901年诺贝尔奖）实例：a=苯基，b=萘基，1935年拆分。64（B）一个双键与一个环相连（1909年拆分）（C）螺环形[]D=81.4o(乙醇)2565C原子与X1（或X3）的中心距离和C原子与X2（或X4）的中心距离之和超过290pm，那么在室温（25oC）以下，这个化合物就有可能拆分成旋光异构体。（2）联苯型的旋光异构体66C-NO2与C-NO2384pmC-NO2与C-CH3365pm由于位阻太大引起的旋光异构体称为位阻异构体。67n=8，可析解，光活体稳定。n=9，可析解，95.5oC时，半衰期为444分。n=10，不可析解。（3）把手化合物68蒄（无手性）六螺并苯（有手性）3.有手性面的旋光异构体6970小结71药物的手性：立体化学术语分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即“手性”用来表征有旋光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。72药物的手性：立体化学术语分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性轴（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer,diastereoisomer

）。73药物的手性：立体化学术语含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。74药物的手性：立体化学术语对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。75药物的手性因素手性四面体手性碳手性硫手性叔胺手性四面体手性碳76药物的手性因素－2取代丙二烯类手性轴环芳香类手性平面取代联苯手性轴77杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。78药物的手性因素螺旋手性（SpiralChirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。791,4-Benzodiazepines

P－螺旋M－螺旋

由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。80手性药物的表示方法左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。81手性药物的表示方法D和L系统以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。82手性药物的表示方法D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。83手性药物的表示方法R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。84镜平面对映体

A对映体

B×100ee值85二、手性药物的制备技术手性药物的制备技术分为化学制备工艺和生物制备工艺两部分。结晶法普通化学合成动力学前手性化合物色谱法化学控制不对称合成手性化合物-手性源合成86

发酵工程控制酶代谢生物控制酶工程天然产物提取87第二节外消旋体的拆分88消旋化

一个纯的光活性物质，如果体系中的一半量发生构型转化，就得外消旋体，这种由纯的光活性物质转变为外消旋体的过程称为外消旋化。如果构型转化未达到半量，就叫部分外消旋化。D-(-)-乳酸L-(+)-乳酸经烯醇化发生外消旋化。

含手性碳的化合物，若手性碳上的氢在酸或碱的催化作用下，易发生烯醇化，在烯醇化的过程中常会发生外消旋化。89D-(-)-麻黄素有生理活性，易结晶L-(+)-假麻黄素生理活性只有麻黄素的1/5。碳正离子经形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体发生外消旋化。含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。90

外消旋体的拆分（Resolution）巴斯德，L.LouisPasteur(1822～1895)1848年，巴斯德借助放大镜拆分外消旋的酒石酸钠铵91仪器拆分（GC,HPLC…）HPLC用手性柱GC用手性柱92外消旋的拆分

外消旋体是由一对对映体等量混合而成，对映体除旋光方向外，其它物理性质均相同。用一般的物理方法（分馏、分步结晶等）不能把一对对映体分离开来。必须用特殊方法。拆分—将外消旋体分离成旋光体的过程叫“拆分”。拆分的方法一般有以下几种：（1）机械拆分法：

利用外消旋体中对映体的结晶形态上的差异，借肉眼直接辨认，或通过放大镜进行辨认，而把两种结晶体挑捡分开。(目前很少用)（2）微生物拆分法：利用某些微生物或它们所产生的酶，对对映体中的一种异构体有选择的分解作用。93（3）选择吸附拆分法：用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体（形成两个非对映的吸附物）。（4）诱导结晶拆分法（晶种结晶法）：在外消旋体的过饱和溶液中，加入一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种，于是溶液中该旋光体含量多，在晶种的诱导下优先结晶析出。（5）化学拆分法：将外消旋体与旋光性物质作用，得到非对映体的混合物，根据非对映体不同的物理性质，用一般的分离方法将它们分离。如酸：94化学法拆分常用拆分试剂天然手性生物碱：(-)-马钱子碱、(-)-奎宁、(-)-番木鳖碱、

(+)-

辛可宁手性酸：酒石酸、樟脑磺酸95例:外消旋a-苯乙胺的化学拆分接下页在甲醇中溶解性差96接上页97酶解法拆分（利用酶的选择性反应进行拆分）

例:DL-丙氨酸的酶解拆分选择性去乙酰基981gR氨基醇5gS+5gR氨基`醇饱和液（80℃，100ml）析出2gR

氨基醇（余下4gR,5gS）分去晶