胃癌新辅助治疗靶点的研究进展2024（全文）

胃癌新辅助治疗靶点的研究进展2024(全文)胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC)最新数据显示，2022年中国胃癌新发病例数达35.87万，死亡病例数为26.04万，均居于恶性肿瘤前列[1]。我国胃癌病人具有分期晚、肿瘤负荷大等特点，胃癌防治工作任重道远[2]。近年来，胃癌相关临床研究在包括诊断手段、治疗策略、转化研究等方面快速发展。以RESOLVE研究为代表的多项临床研究数据表明新辅助治疗的有效性及安全性，尤其可显著改善胃癌病人的3年无病生存率和总生存率，其已成为相关指南推荐的进展期胃癌首选治疗方法之一[3-4]。在此基础上，靶(Trastuzumab),以及免疫治疗的代表药物免疫检查点抑制剂在临床试验中展现出巨大潜力，为胃癌个体化治疗和改善此，探寻胃癌新辅助治疗的靶点，从而改善1胃癌新辅助靶向治疗与免疫治疗现状妥珠单抗联合化疗已经成为标准一线治疗方案，其显著延长了病人的总(Deruxtecan)正在临床试验中展现出更强的抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric02试验结果显示，德曲妥珠单抗在食管胃结合部癌病人中表现出41.8%的确认客观反应率，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.1个月，且安全性可耐受[6]。此外，针对其他新靶点如Claudin-18.2的单克隆抗体唑贝妥昔单抗(Zolbetuximab)也在晚期临床试验中展现出值得信赖的结果，为相关存期为10.6个月，同时显著降低了死亡风险(HR=0.75),尽管治疗相关不良事件发生率为87%,但未发现新的安全性问题[7]。这些靶向药物不仅可以单药使用，还可以与化疗、免疫治(Pembrolizumab)已在临床中广泛应用，其通过阻断程序性死亡受体PD-1/PD-L1是免疫检查点的一部分，PD-1阻断治疗，如使用帕博利珠单抗，已经在高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤中显示出疗效。这些肿瘤具有更多的突变，ATTRACTION-5研究是一项针对亚洲病理学Ⅲ期胃癌或食管胃于术后辅助治疗的疗效和安全性。该研究纳入755例病人，随机分配接受无统计学意义(HR=0.90,P=0.44),3年无复发生存率分别为68.4%和65.3%。然而，在PD-L1表达≥1%的亚组中观察到显著获益(HR=0.33)段，但靶向治疗的研究正朝着多元化、精准靶点的发现和验证仍是重点，如针对易导致胃癌腹膜转移机制之一的ESM1/c-MET和胃癌的发生、转移中的PI3K/AKT/mTOR等通路及其对应的抑制剂研究正方兴未艾[10-11]。其次，肿瘤微环境的研究日益受到重视，包括血管正常化策略、靶向肿瘤相关巨噬细胞等[12-13]。免疫检查点的研究也处于临床研究探索阶段，正朝型免疫检查点如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂正在探索中，旨在克服现有治疗的局限性[14]。其次，双特异性抗体如MGD013(针对PD-1和LAG-3)的开发为增强抗肿瘤免疫反应提供了新思路[15]。此外，肿瘤疫苗和溶瘤DRAGONIV研究是一项针对局部晚期可切除胃癌或食管胃结塞兰和化疗(SOXRC)与单独化360例病人，按1:1比例随机分配至两组，主要包括71.4%的胃癌和28.6%的食管胃结合部腺癌病人，66.7%为T4期，100%为N+。结果显组(18.3%vs.5.0%,P<0.0001),主要病理缓解(MPR)率(51.1%vs.37.8%)和总病理完全缓解率(16.7%vs.4.4%)也有明显提高。RO切除率在SOXRC组达98.7%,而SOX组为94.2%[16]。vs.16.3%),但手术并发症发生率相近(27.7%vs.30.1%)。这项研究DOF方案(多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)在HER-2阳性局部进展后再行手术治疗，其pCR率可达>20%[17]。这提示，抗HER-2治疗《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南(2024版)》推荐帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案用于PD-L1联合阳性评分(CPS)≥和中位总生存期[18]。抗体-药物偶联物(ADCs)为HER2阳性晚期胃癌的治疗带来了里程碑式的重要突破。目前，美国国家综合癌症网络的胃癌诊疗指南均推荐德曲妥珠单抗作为二线优选治疗[19-20]。疗的一线治疗前景[21-22]。在我国，维迪西妥单抗(R多学科综合治疗协作组(MDT)理念的应用对于HER2阳性晚期胃癌病人的管理至关重要[23].通过合理排列各种抗HER2治疗药物，的目标[24]。未来的研究方向主要集中在以下方面：深入探索HER2信号网络的复杂性，研究HER2表达的时空异质性，开发新一代HER2靶模型，研究HER2靶向治疗的心脏毒性机制，以及探索HER2在肿瘤干细胞维持和转移过程中的作用[25]。这些研究旨在优化治疗策略，克服2.2血管内皮生长因子受体针对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)通路的药物主要包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。单克隆抗体如贝伐珠单抗通过直接结合VEGF-A,阻止其瘤血管的结构和功能，增加化疗药物的递送效率[26]。拉非尼、舒尼替尼等则通过竞争性结合VEGF受体的自身磷酸化和下游信号激活。与单克隆抗体相比，TKIs通常具有然而，这也可能带来更复杂的不良反应谱[27]。MAGIC-B是一项正在进行的Ⅲ期临床试验，旨在评估贝伐珠单抗联合MAGIC方案(perioperative化疗)相比单独MAGIC方案在局部晚期或转移性可切除胃癌病人中的疗效。该试验随机入组约1200例病等。MAGIC方案包括手术前后4个周期的化疗，试验组在此基础上联合使用贝伐珠单抗[28]。目前，该试验正在积极招募病人，预计2024年深入探索耐药机制，特别是肿瘤微环境中血管细胞的相互作用，以开发新的联合治疗策略技术，研究肿瘤血管的异质性及其对治疗反的思路。对Claudin18.2的新型治疗手段，包括高亲和力单克隆抗体、双特异性在I期临床试验中显示出ORR33.3%和中位无进展生存期130d的积极结果[30]。深入研究其在正常组织和肿瘤中的表达调控机现和监测Claudin18.2的异常表达。同时，优化现有的靶向治疗策略，减少副反应，提高治疗效果，特别是针对耐药性问题的解决方案。此外，探索Claudin18.2在其他类型癌症中的作用和靶向治疗潜力，扩展其临2.4EB病毒诱导型胃癌EB病毒是一种人类疱疹病毒，与包括胃酶2(JAK2)基因扩增，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)催化亚单位a(PIK3CA)突变，为靶向治疗提供了潜在靶点[31]。EB病毒诱导型胃癌(EBVaGC)是癌症基因组图谱(TCGA)计划确定的胃癌的一个独特亚群，与丰富的CD8+T细胞浸润和PD-L1和PD-L2表达增高有关，这可能使其更易受到PD-1阻断的影响[32]。治疗39例PD-L1阳性晚期胃癌病人，显示出良好的耐受性和22.2%的察到了有效趋势[35]。物标记物，以便更准确地筛选出可能受益的病一个重要的挑战。在免疫治疗中，获得性耐药常导致疾病进展，例如KEYNOTE-062研究结果显示，帕博利珠单抗治疗组的生存曲线最终与括肿瘤微环境的变化、免疫逃逸途径的激活等3.2基础研究的不足尽管在胃癌靶向治疗方面取得了显著进展，但相关的基础研究仍存在不足。例如，关于Claudin18.2在正常组织中异性副反应。在HER2靶向治疗中，耐药机制的复杂性，如HER2表达下调和旁路信号通路的激活，也为基础研究提出了新的挑战。此外，肿瘤微环境的复杂性和异质性显著影响免疫治疗癌中，肿瘤相关间质细胞的浸润可能抑制T细胞的功能，导致免疫逃逸