朊蛋白病的诊治

朊蛋白病的诊治汇报人：医学生文献学习目录02克-雅病03吉斯特曼-施特劳斯综合征04致死性家族型失眠症01概述朊蛋白病朊蛋白病（priondisease）是一类由致病型朊蛋白（scrapieprionprotein，PrPSc）所致的CNS变性疾病。人类朊蛋白由位于第20号染色体短臂上的朊蛋白基因（prionproteingene，PRNP）所编码，有两种异构体，分别是存在于正常细胞的细胞型朊蛋白（cellularprionprotein，PrPC）和引起动物及人类朊蛋白病的PrPSc。两种异构体的序列并无差别，但蛋白的空间构型不同，PrPC是一种细胞内膜结合蛋白，是保持神经系统信息传递不可缺少的重要物质。若PRNP基因发生突变，则可使可溶性的PrPC转化为PrPSc。概述朊蛋白病目前已知的人类朊蛋白病主要有：克- 雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）吉斯特曼- 施特劳斯综合征（Gerstmann-Sträussler-Scheinkersyndrome，GSS）致死性家族型失眠症（fatalfamilialinsomnia，FFI）库鲁（Kuru）病概述一、克-雅病克-雅病克- 雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）是最常见的人类朊蛋白病。临床以快速进展性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状、视觉障碍或小脑症状、无动性缄默为主要表现。本病呈全球性分布，发病率为（1～2）/100万。患者多为中老年人，平均发病年龄为60岁。概述克-雅病CJD的病因为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白基因突变。外源性朊蛋白感染可通过角膜、硬脑膜移植，经肠道外给予人生长激素制剂和埋藏未充分消毒的脑电极等而传播。手术室和病理实验室工作人员以及制备脑源性生物制品者要提高警惕，医务人员应避免身体破损处、结膜和皮肤与患者的脑脊液、血液或组织相接触。变异型CJD患者脑组织的动物传染实验证实，其与牛海绵状脑病［又称疯牛病（mad cow disease，MCD）］具有相似的种系特异性，变异型CJD被认为是牛海绵状脑病传播给人类所致。病因与发病机制克-雅病内源性发病原因为家族性CJD患者自身的PRNP基因突变，为常染色体显性遗传。健康人体内存在PrPC，在外来致病的朊蛋白作用下或遗传性突变导致PrPC变为PrPSc时，PrPSc会促进PrPC转化为越来越多的PrPSc，致使神经细胞逐渐失去功能，导致神经细胞死亡，而引起CNS发生病变。病因与发病机制克-雅病大体可见脑呈海绵状变，皮质、基底核和脊髓萎缩变性；显微镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性，即细胞胞质中空泡形成和感染脑组织内可发现异常PrPSc淀粉样斑块，无炎性反应。变异型CJD的病理学改变为海绵状变性，以丘脑最为明显，且海绵状区域出现的PrPSc阳性的淀粉样斑块与传统的类型不同病理神经元丢失，星形细胞增生，细胞浆空泡形成，无炎症反应，异常PrP淀粉样斑块脑海绵状变变异型CJD斑块形成明显克-雅病 CJD分为散发型、医源型（获得型）、遗传型和变异型四种类型。80%～90%的CJD呈散发型。发病年龄为25～78岁，平均为60岁，男女均可罹患。患者多隐匿起病，临床可分为以下三期：1. 初期2. 中期3. 晚期临床表现克-雅病1. 初期表现为易疲劳、注意力不集中、失眠、抑郁和记忆减退等类似神经衰弱和抑郁症的表现可有头痛、眩晕、共济失调等。临床表现克-雅病2. 中期大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损的症状交替或相继出现。大脑皮质受损表现为快速进展性痴呆，可伴有失语、皮质盲。锥体外系受损的表现为面部表情减少、震颤、动作缓慢、手足徐动、肌张力增高等。小脑受损出现共济失调、步态不稳。脊髓前角细胞或锥体束损害可引起肌萎缩、肌张力增高、腱反射亢进、Babinski征阳性。此期约2/3的患者出现肌阵挛，最具特征性。临床表现克-雅病3. 晚期出现尿失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态多因压疮或肺部感染而死亡。临床表现克-雅病1. 脑脊液、皮肤活检脑脊液、皮肤PrPSc实时震动诱导蛋白扩增（real-timequaking-induced

conversion，RT-QuIC）对CJD的诊断和鉴别诊断具有十分重要的意义，其诊断证据级别仅次于病理。2. 脑脊液检查脑脊液中14-3-3蛋白可呈阳性。脑组织大量神经元破坏可导致14-3-3蛋白释出至脑脊液，可见于CJD、脑梗死急性期及脑膜脑炎发病过程中。也可检测脑脊液总tau蛋白，因CJD患者总tau蛋白随病情进展呈持续性增高。辅助检查克-雅病3. 脑电图疾病中晚期可出现弥漫性慢波，伴有典型的周期性放电，为1～2Hz的三相尖慢复合波。辅助检查克-雅病4. 颅脑MRI是诊断CJD的重要手段之一，绝大多数CJD患者可观察到特征性MRI改变，即DWI/FLAIR序列上出现至少两个皮层区域（额、颞、顶、枕）和 / 或基底节区（尾状核和 / 或壳核）高信号。放射性核素检查亦有助于CJD的诊断及鉴别诊断辅助检查克-雅病可采用以下标准：①在2年内发生的进行性痴呆；②肌阵挛、视觉障碍或小脑症状、锥体或锥体外系症状、无动性缄默等四项中具有其中两项；③辅助检查：脑脊液 / 皮肤PrPScRT-QuIC阳性、颅脑MRI提示至少两个皮质区 / 基底节区出现DWI/FLAIR高信号、脑电图呈周期性放电的特征性改变和 / 或脑脊液14-3-3蛋白阳性。具备以上①、②和③中的任意一项可诊断为很可能的CJD；仅具备①②两项，不具备第③项诊断为可能的CJD；如患者脑活检发现海绵状变性和PrPSc或PRNP基因发现特定位点突变，则为确诊的CJD。诊断克-雅病CJD的精神异常和智力下降须与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、阿尔茨海默病等相鉴别，可从疾病进展、特征性辅助检查等方面进行鉴别。锥体外系损害须与橄榄体脑桥小脑萎缩、肝豆状核变性、帕金森病相鉴别结合CJD的临床特点、影像学、脑电生理、免疫学等方面的检查不难与其他神经系统疾病鉴别。鉴别诊断克-雅病本病尚无有效治疗。90%的病例于病后1年内死亡，病程迁延数年者罕见。治疗与预后二、吉斯特曼-施特劳斯综合征吉斯特曼-施特劳斯综合征吉斯特曼- 施特劳斯综合征（GSS）是一种以慢性进行性小脑共济失调和痴呆为主要表现的常染色体显性遗传病。其病因为PRNP基因特定位点突变，能引起GSS特征性的临床和病理综合征的突变有P102L、A117V、F198S和Q217R等基因突变，其中P102L亚型基因突变最常见。GSS病变以小脑为主，大脑皮质、纹状体、脑干、丘脑亦可受累。主要病理改变是小脑海绵状变性、神经细胞脱失、星形胶质细胞增生，以及散在的淀粉样斑块。概述吉斯特曼-施特劳斯综合征好发年龄为15～79岁，以小脑共济失调和痴呆为主要表现，常见步态不稳、延髓麻痹、眼动异常、下肢肌肉无力和远端感觉减退、腱反射减弱、记忆力下降等症状和体征。该病缺乏特异性辅助检查手段。疾病确诊依赖于PRNP基因检测。本病无特殊治疗，患者存活时间为1～11年，是朊蛋白病中存活时间最长的一种概述三、致死性家族型失眠症致死性家族型失眠症致死性家族型失眠症（FFI）是一种常染色体显性遗传性朊蛋白疾病，为人PNRP基因178位密码子中的天冬氨酸（Asp）被天冬酰胺（Asn）替换所致。病理部位主要在丘脑前腹侧和背内侧核。皮质常显示轻至中度的星形胶质细胞增生，常累及深层。有的病例可累及海马回下脚、下橄榄体、小脑皮质。临床表现为：①顽固性失眠，患者入睡困难、夜间易醒、多梦、梦游，并进行性加重，伴有惊恐发作、恐怖等；②神经精神症状，主要为快速进展性痴呆、精神症状、共济失调、锥体外系症状、锥体束征、视觉障碍、肌阵挛、延髓麻痹等；③自主神经功能障碍，可有多汗、流涎、多泪、血压升高、发