丙肝继续教育志存高远

丙肝继续教育志存高远主要内容丙肝流行状况——兵临城下，任重道远慢性丙肝的临床治疗现状慢性丙肝治疗的展望RGT个体化治疗策略延长疗程的探索性研究加大剂量的探索性研究新型小分子化合物RGT个体化治疗策略聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周HCV基因2/3型治疗48周停药或对治疗重新评估下降2log或HCVRNA转阴下降<2log第12周定量HCVRNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA检测目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV基因型新的治疗观念——治疗中的应答预测工具治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCVRNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗0log10，将极难获得SVR！治疗12周时，HCVRNA下降<2log10值根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案和新型小分子化合物是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向Gastroenterology2006;131:45158thAASLD2007;AbstractLB4.丙肝流行状况——兵临城下，任重道远nitaxozanide41stEASL2006;Abstract12治疗中的应答指导用药1000–1200mg/天治疗merimepodibHCVRNA(+)新化合物单药治疗引起耐药的报道延长疗程——基因1型pEVR患者

治疗72周能显著提高SVR率4周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子新的治疗策略——

RGT策略RGT策略——

ResponseGuidedTherapy

治疗中的应答指导用药疗程中的病毒学应答存在个体化差异时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(<50IU/mL)cEVRHCVRNA下降值(IU/mL)>2log10pEVR无应答RGT治疗策略——志存高远，尽显卓越RGT策略可以更精确的预测治疗转归，使慢性丙肝患者有信心坚持疗程，从而提高SVR率RGT策略有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗RGT策略通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率，改善其预后状况和生活质量基因1型患者

12周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子RGT策略——基因1型患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCVRNA(—)12周时HCVRNA下降<2.0logpEVR无RVR，12周时HCVRNA下降>2.0log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR879010012周HCVRNA下降<2.0log10，将极难获得SVR！

基因2/3型患者4周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子RGT策略——基因2/3型患者4周HCVRNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率1.DatafromACCELERATEand942..2.Rochedataonfile.(229/260)42%(105/215)34%(141/150)

:24%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)

RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是最基本的疗效预测因素ACCELERATE研究——

基因2/3型患者24周疗程优于16周疗程SVR(%)n=679n=63065%76%0204060801030507016周疗程24周疗程G2/3型，派罗欣®180

g/周+利巴韦林800mg/天16周Vs24周ShiffmanM,etal.NEnglJMed2007;357:124Δ=11%DiagoM,etal.罗氏的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂Rochedataonfile.(141/150):12周HCVRNA下降<2.41stEASL2006;Abstract12BergT,etal.1000–1200mg/天治疗Cyclophilin抑制剂nitaxozanideHCVRNA(–)HCVRNA(+)MacellinP,etal.4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)**EVR=早期病毒学应答RGT策略对病毒学应答的最新定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10Non-EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答RGT治疗策略——总结根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案和新型小分子化合物是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向

对RVR、cEVR患者可以维持现有疗程对pEVR患者可以延长疗程对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物来提高SVRRGT治疗策略延长疗程至72周cEVRHCVRNA(–)HCV基因型检测HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天治疗非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)延长疗程或使用新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治疗24周延长疗程至48周未来慢性丙肝治疗方案的挑战

——治疗难治性患者病毒学应答缓慢的患者(部分早期病毒学应答，pEVR)和无应答患者可能需要延长疗程，加大剂量或者采用新的化合物pEVR22%NoEVR20%SVR:5%SVR:27%延长疗程加大剂量采用新化合物延长疗程的探索性研究在基因1型pEVR患者中将疗程延长至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韦林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Bergetal.仅有基因1型利巴韦林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800mg随即分组1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390延长疗程——基因1型pEVR患者

治疗72周能显著提高SVR率pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mLSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4利巴韦林800mg/天33%46%Bergetal利巴韦林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韦林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390延长疗程——NCORE2/3研究：未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣®180µg/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣®+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：

在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣®+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。

评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响Time(days)未获得RVR的基因2/3型患者merimepodib57thAASLD2006;Abstract390Gastroenterology2006;131:4514周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)延长疗程——基因1型pEVR患者

治疗72周能显著提高SVR率提高疗程中的病毒学应答率就有可能提高SVR率R1626+派罗欣®+利巴韦林可以达到强效协同抗病毒效应未获得RVR患者随机分组REPEAT研究——延长疗程至72周

可以显著提高佩乐能无应答患者的SVR率Cyclophilin抑制剂派罗欣®270g/周+利巴韦林(n=20)merimepodib41stEASL2006;Abstract12加大剂量的探索性研究普通干扰素＋利巴韦林治疗无应答患者

——西班牙高剂量诱导治疗的初步试验增加派罗欣®剂量可以提高SVR率*EVR：在第12周时，HCVRNA<50IU/mL** SVR：疗程结束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派罗欣®180

g/周+利巴韦林(n=28)派罗欣®270

g/周+利巴韦林(n=20)派罗欣®360

g/周+利巴韦林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒学应答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522REPEAT研究——

佩乐能治疗无应答的基因1型患者的强化治疗所有患者均为佩乐能+利巴韦林治疗无应答的病例。JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.筛查患者(n=950,2:1:1:2)随机化分组REPEAT研究——延长疗程至72周

可以显著提高佩乐能无应答患者的SVR率JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.比值比=ABCD48周(360/180µg和180µg)72周(360/180µg和180µg)REPEAT研究——

12周时HCVRNA转阴的预测价值所有接受治疗的患者(n=942)0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%57/10020/5757%35%15/37317/4124%4%SVRSVR12周时HCVRNA转阴:是

17%(157/942)12周时HCVRNA转阴:否

83%(785/942)ABCDJensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.加大剂量——正在进行的研究机制：提高疗程中的病毒学应答率就有可能提高SVR率方式：派罗欣®360mcg固定剂量±高剂量利巴韦林诱导治疗12周正在进行的研究：CHARIOTPROGRESS新型小分子化合物的研发进展潜在的抗病毒靶点和治疗途径罗氏的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素多聚酶免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点酶进入抑制剂蛋白酶解旋酶受体进入代表性的新的小分子化合物化合物分类R1626多聚酶抑制剂R7128R7227/ITMN-191蛋白酶抑制剂TelaprevirBoceprevirmerimepodibIMPDH抑制剂celgosivirα-葡糖苷酶抑制剂DEBIO-025Cyclophilin抑制剂nitaxozanide抗寄生虫抗生素II/III期临床试验见,2007/12新化合物单药治疗引起耐药的报道1235674BaselineEOD14daysFollow-up7–10dayspost-dosingLong-termfollow-up3–7monthspost-dosingMedianlogHCVRNAVX-950给药期给药后观察IC50foldchangeWTWT1553636WT1555436/155156155361555436/155WT长期随访V36M/A/LR155K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/1561471246466781WTKiefferT,etal.41stEASL2006;Abstract12

EOD=endofdosingTime(days)R1626——Ⅱa期临床研究设计研究时间（周）SOC=标准治疗方案PockrosP.etal.58thAASLD2007:Abstract167随访随访随访随访R1626+派罗欣®+利巴韦林——

强效协同抗病毒效