药物制剂的稳定性

1第五章药物制剂的稳定性

第一节

概述一、研究药物制剂稳定性的意义安全、有效、稳定

二、研究药物制剂稳定性的任务

化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。

生物学稳定性：制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

2第二节药物稳定性的化学动力学基础

一、反应级数

-dC/dt=

kCn

k一反应速度常数；

C一反应物的浓度；

n一反应级数，n=0为零级反应；n=l为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。

3(一）零级反应

零级反应速度与反应物浓度无关。

-dC/dt=k0积分得：

C=C0-k0t4（二）一级反应

一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。

-dC/dt=

kC

积分得：

lgC=-kt/2.303+lgC0

t1/2：反应物消耗一半所需的时间为半衰期。

t1/2=0.693/k

t0.9

：降解10％所需的时间，称十分之一衰期。

t0.9=0.1054/k

反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。5二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测

1．阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程

k=Ae-E/RT取对数

lgk=-E/2.303RT+lgAlgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快。

62．药物稳定性的预测根据Arrhenius方程以lgk对l/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(k25)。由k25可求出分解10%所需的时间(即t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

7首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度(或含量)，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

8第三节制剂中药物的化学降解途径

一、水

解

1．酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH+或广义酸碱的催化下水解反应加速。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。

92．酰胺药物的水解

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。(1)氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。(2)青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。(3)巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。

103．其他药物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。

11二、氧

化

1．酚类药物

分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。2．烯醇类维生素C：分子中含有烯醇基，极易氧化。3．其他类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。12三、光降解药物受光线辐射作用使分子活化而产生分解的反应。硝普钠13四、其

他

反

应

1．异构化

(1)光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。差向异构化指具有多个不对称碳原子的基团发生异构化的现象。(2)几何异构化

142．聚合是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。3．脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羟，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。

154、脱水含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基而放出二氧化碳的反应。5、与其他药物或者辅料的作用16第四节

影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（一）pH值的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)，此类药物的水解速度，主要由pH值决定。17k＝k0+kH+[H-]+kOH-[OH-]在pH值很低时主要是酸催化：lgk＝lgkH+-pH以lgk对pH值作图得一直线，斜率为-1。设kw为水的离子积即kw＝[H+][OH-]，在pH值较高时主要是碱催化：lgk=lgkOH-+lgkw+pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。18pH-速度图:根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形。在pH-速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。pHm可以通过下式计算：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+

保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下(恒温，例如60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。

19（二）广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化。(三)溶剂的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等使其稳定。(四)离子强度的影响(五)表面活性剂的影响(六)处方中基质或赋形剂的影响

20二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

（一）温度的影响

温度升高，反应速度加快。

降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。

(二)光线的影响

光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。

21（三）空气（氧）的影响除去氧气对于易氧化的品种，是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。22抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液。油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生素类(如维生素A、D)制剂有较好效果。使用抗氧剂时，还应注意主药是否与此发生相互作用。

23(四)金属离子的影响微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。(五)湿度和水分的影响(六)包装材料的影响

24三、药物制剂稳定性的其他方法

（一）改进药物制剂或生产工艺

1．制成固体制剂水溶液中不稳定的药物

2．制成微囊或包合物

3．采用粉末直接压片或包衣工艺对湿热不稳定的药物（二）制成难溶性盐

25第五节

固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学

一、药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（二）药物晶型与稳定性的关系（三）固体药物之间的相互作用（四）固体药物分解中的平衡现象

26二、固体剂型的化学降解动力学

（一）成核作用理论

对氨基水杨酸钠：呈S型曲线，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。

（二）液层理论

液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。

熔点(Tm)高，反应速度小。

制备高熔点衍生物也是解决药物稳定性的途径之一。(三)局部化学反应原理

27第五节药物稳定性试验方法

一、影响因素实验

1．高温试验

供试品开口置适宜的洁净容器中，40、60℃温度下放置10天，于第五、十天取样。2．高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75%±5%及90%±5%条件下放置10天，于第五、十天取样。3．强光照射试验供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4500±500lx的条件下放置10天，于第五、十天取样。28二、加速试验原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40土2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30土2℃，相对湿度60％±5％的情况下放置6个月。

29三、长期试验供试品三批，市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60％土10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。四、稳定性重点考察项目五、有效期统计分析

30六、经典恒温法

对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。Arrhenius指数定律K＝Ae-E/RT

lgK=-E/2.303RT+lgA以lgK对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(K25)。由K25，可求出分解10％所需的时间(即t0.9，)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

31将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度(或含量)，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgc对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

32七、固体制剂稳定性实验的特殊要求

和特殊方法

（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求

注意赋形剂对药物稳定性的影响。（二