成人腺垂体功能减退症

成人腺垂体功能减退症2019-04-16背景垂体为内分泌器官，分为腺垂体（垂体前叶）和神经垂体（垂体后叶）。神经垂体由前脑底部神经外胚层分化而来。分泌抗利尿激素及催产素。腺垂体为口腔外胚层分化而来，组织学为腺细胞；有5种功能细胞类型，主要合成和分泌6种激素：促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺素（TSH）、生长激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）以及泌乳素（PRL）。腺垂体功能减退症是指各种病因损伤下丘脑、下丘脑-垂体通路、垂体而导致一种或多种腺垂体激素分泌不足所致的临床综合征。1914年由simmonds首先报道，故成人腺垂体功能减退症又称为西蒙病（Simmondsdisease）病因和发病机制1、先天性腺体发育不全多由调控转录因子的突变引起，HESX1基因突变除了多种垂体激素分泌缺陷外，尚有鞍隔和视神经束发育不全PIT1和PROP1基因突变可使GH、PRL和TSH分泌细胞发育障碍2、垂体肿瘤和垂体、下丘脑附近肿瘤肿瘤为获得性腺垂体功能减退症最常见的原因垂体肿瘤直接破坏或压迫垂体组织肿瘤压迫垂体柄致垂体血供障碍或影响下丘脑释放激素输至腺垂体垂体瘤出血倒致垂体卒中最常见的为GH、LH和FSH的缺乏。鞍区附近的肿瘤如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、错构瘤等的压迫所致。3、垂体缺血性坏死

围生期引起的大出血、休克、血栓等使垂体前叶缺血性坏死和纤维化，一般不会损伤垂体后叶（Sheehan综合症）。糖尿病血管性病变会使垂体血供障碍导致垂体前叶功能障碍冠脉搭桥术中，因肝素化和体外循环等血流动力学改变使得垂体缺血性或出血性坏死导致腺垂体功能减退症

4、感染、浸润性病变结核、梅毒、真菌------垂体炎；结节病、朗罕组织细胞增生症、血色病-------继发性垂体炎前两者常伴有尿崩症。5、放射损伤放射后5年内，GH缺乏发生率为100%，GnH缺乏发生率为90%，TSH缺乏发生率为75%，ACTH缺乏发生率为40%，因此患者需要每年评估腺垂体功能。放射损伤大多不累计神经垂体。6、颅脑创伤或垂体手术垂体瘤摘除术导致腺垂体功能减退；垂体柄挫伤、严重颅脑损伤、颅脑创伤均可导致垂体不同程度的功能减退，常伴有神经垂体功能减退，多见于男性，可无颅骨骨折及意识障碍，创伤后几年甚至几十年才出现，故容易误诊、漏诊。

7、空泡蝶鞍综合征会使垂体组织受压、垂体柄移位，而出现垂体组织被压缩或萎缩，导致垂体功能减退。8、自身免疫性

女性多于男性约8.5：1。如淋巴细胞性垂体炎可变现单一腺垂体激素缺乏或部分或全部，按发生的顺序为ACTH＞TSH＞FSH和LH，常伴有类似垂体瘤的压迫症状，易误诊。9、垂体卒中常见于垂体瘤突然出血、瘤体突然增大，压迫正常垂体组织和邻近神经组织，变现为突发性鞍旁压迫综合症和（或）脑膜刺激征及腺垂体功能减退症。病理因病因而异，垂体大片缺血坏死；久病者垂体明显缩小，大部分为纤维组织，仅剩少许嗜酸性粒细胞和少量嗜碱性粒细胞；淋巴细胞性垂体炎-----大量炎性细胞弥漫性浸润垂体组织，包括淋巴细胞（CD4 +T为主，B细胞少见），无肉芽肿、巨细胞或血管炎性改变。腺垂体功能减退症患者的外周内分泌腺如性腺、甲状腺和肾上腺均呈现不同程度的萎缩，性腺萎缩为著，其他内脏器官亦小于正常。

临床表现GH和FSH、LH受损出现最早且严重，其次为TSH和ACTH，单纯PRL缺乏极为罕见腺垂体组织破坏50%才开始出现临床症状，75%明显，95%严重。性腺轴-----女性：性欲减退、闭经、乳房萎缩、阴毛和腋毛脱落、阴道分泌物减少、性交痛、不孕、子宫和阴道萎缩。Sheehan综合症产后无乳。男性：性欲减退、阳痿、胡须、阴毛和腋毛稀少、睾丸萎缩、肌肉减少、脂肪增加。均易发生骨质疏松。甲状腺轴-----（甲减）怕冷、食欲减退、便秘、疲劳、毛发脱落、皮肤干燥而粗糙、表情淡漠、懒言少语、记忆力减退、体重增加、心动过缓和反应迟缓，严重者可有粘液性水肿。心电图示：心动过缓、低电压、心肌损害、T波低平、倒置等表现（T4半衰期6.8d)。临床表现生长激素轴----儿童期，生长停滞；成年期，肌肉质量减少和力量减弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和记忆力受损、血脂异常、早发动脉粥样硬化和骨质疏松。肿瘤压迫症候群-----头痛、视力下降、视野缺损（颞侧偏盲）。肾上腺皮质轴-----（皮质醇和肾上腺雄激素减少）乏力、食欲减退、恶心、体重减轻、血压血钠偏低、继发性肾上腺皮质功能不全患者ACTH分泌减少（黑色素细胞刺激素减少），故肤色色素减退、面色苍白、乳晕褪色。急骤起病者可有低血压、休克、低血糖、恶心和呕吐、极度乏力和稀释性低钠血症。原发性肾上腺皮质功能减退症患者由于ACTH升高，患者有明显皮肤、粘膜色素沉着。实验室检查靶腺激素水平降低伴有垂体促激素不适当的降低（低于正常值或在正常值下限）可确诊。鉴别诊断：基础激素水平测定可鉴别出因垂体功能减退ACTH和皮质醇是应激性激素，分泌呈现昼夜节律，清晨最高，午夜最低。即使测定值在正常范围内，仍不能排除在应激时的分泌不足。

清晨血F＞550nmol/L，可以排除继发性肾上腺皮质功能减退症，＜100nmol/L表明肾上腺皮质功能减退，在100~550nmol/L时需要进行激发试验来确定是否存在ACTH-皮质醇分泌功能减退。ACTH激发试验胰岛素耐受性实验（insulintoleranceTest,ITT）胰岛素以0.05~0.15U/Kg静脉注射，血糖＜2.2mmol/L是评价下丘脑-垂体-肾上腺轴功能是否完整的金标准。实验中血F＞550nmol/L，可以排除肾上腺皮质功能减退症。实验过程中有出汗、颤抖、饥饿、疲乏等不适症状，有心脏疾病和癫痫患者禁忌此实验。1-24ACTH（250ug）刺激实验：（需要在ACTH缺乏至少4周以上进行），30min时血F＜500nmol/L强烈提示ACTH缺乏，＞600nmol/L可以排除。以上实验不能对所有的患者进行分类，因此对结果为界限上下的患者，需要根据临床表现来诊断，且需要进行密切随访。

实验室检查TSH缺乏：水平低下或在正常范围。LH和FSH缺乏：女性测定血LH、FSH和E2，绝经前可见三者降低或正常下限，绝经后E2降低而无LH和FSH显著升高。男性表现为T降低伴FSH和LH降低或正常低限。GH缺乏：GH分泌有明显的日节律性，需要进行激发试验来明确，胰岛素耐受实验是诊断的金标准。IGF-1水平反应GH分泌状态，对于有垂体病变的GH缺乏者，IGF-1基础水平测定是敏感的特异性指标。IGF-1降低提示GH缺乏，但TGF-1正常不能完全排除GH缺乏的诊断。行LHRH、TRH、CRH来协助判断腺垂体功能减退症患者的病变是否位于下丘脑或垂体。如下位激素可被激活则是上位腺体出现病变，如下位激素为激活，则是下位腺体出现病变。影像学检查鞍区MRI薄层增强扫描CT增强扫描的阳性检出率相对MRI较低，但对于有鞍底骨质破坏的患者及垂体谷中急性期的患者，CT比MRI有更大的价值。诊断和鉴别诊断腺垂体功能减退起病缓慢，亚临床状态极易忽视，故有小丘脑/垂体肿瘤、颅面部发育异常、颅脑炎症性病变、脑部肉芽肿病、颅脑创伤和手术、空泡蝶鞍综合症和既往有妊娠相关的出血或血压改变等均应行腺垂体功能减退症的筛查。诊断：血中靶腺激素水平减低而垂体促激素水平正常或降低即可确诊为腺垂体功能减退症。下丘脑、垂体柄病变引起的垂体功能减退症常伴有血清PRL水平轻、中度升高，常伴有尿崩症。鉴别1：腺垂体功能减退症需要与原发性的靶腺功能低下鉴别。原发性的靶腺功能低下常表现为靶腺激素降低而垂体促激素显著升高。鉴别2：多发性内分泌腺功能减退症（Schimidt综合症）治疗1.原发病治疗手术或放疗等方式治疗原发病可解除瘤体的压迫症状，激素分泌功能可部分或全部恢复。2.激素替代治疗：1）肾上腺皮质激素：氢化可的松10~20mg/d，最大剂量不应超过30mg/d，因昼夜节律影响，晨起8时给需要量的2/3，午后2~4时给需要量的1/3。根据病情的好转术后随访来决定是否继续或选择适量的替代剂量。应激状态时最大需要量为200~300mg/d（50~75mg，IVq8h）。急性肾上腺皮质功能不全时首剂静脉注射100mg氢化可的松，以后每6h静脉注射50mg（第1天），当情况稳定许可时，尽快恢复生理维持量。

2）甲状腺激素：甲减患者补充甲状腺素后肾上腺皮质激素的需要量增加，对肾上腺皮质功能不全的病人可能引发肾上腺危象，因此需要先补充肾上腺皮质激素后再补充甲状腺素。

甲状腺素的替代应从小剂量开始（如左旋甲状腺素25~50ug/d开始，有心血管疾患患者，尤其老年和或合并心血管疾病患者从更小的剂量12.5ug/d开始，根据T4水平调整剂量。

垂体性甲状腺功能减退的患者TSH水平不高，因此TSH不能作为甲状腺激素替代是否合适的指标。3）性激素：男性，睾酮新近发生疗效好，丧失时间较长，疗效差。减少腹部及内脏脂肪，增加肌肉重量和力量，改善股指数东和生活质量女性，雌激素（倍美力/美雌醇）25d无月经任何一天开始，第15~25天加用孕激素月经月经第5天开始，第15~25d加用孕激素（安宫黄体酮）恢复性欲，保持正常体力，改善骨质疏松。4）生长激素改善患者肌肉无力、血脂异常、抵抗力减弱、低血糖等症状，提高生活质量。GHD认为与腺垂体功能减退症患者心血管死亡的风险增加具有相关性。随访激素剂量调整合适后，应每6~12个月复诊。肿瘤所致的腺垂体功能减退患者，应定期进行眼科和MRI随访。创伤引起的垂体功能减退症应在创伤后3~6个月复查，1年后重新评估腺垂体功能。展望因下丘脑-垂体可能是非常重要的免疫器官，以发现淋巴细胞有GH、IGF-1和PRL受体表达，T细胞可分泌PRL，即使是激素替代治疗后更有相当数量的严重腺垂体功能减退症患者体液免疫功能缺陷，最终死于呼吸道和血管疾病。有待于进一步研究。[附]腺垂体功能减退症危象腺垂体功能减退症患者未经系统、正规激素补充治疗过或中断治疗，遇到应激状态时如感染、败血症、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷、急性心肌梗死、脑血管意外、手术、外伤、麻醉及使用镇静药、催眠药、降糖药、急性胃肠功能紊乱等诱因所引起ACTH和TSH进一步下降引起一系列器官高热型，＞40℃，而心率不增快。低热型，＜30℃，TSH缺乏为主，寒冷气候多见（体温调节有关？）低血压型低血糖型，最常见，精神状态最明显；小于2.8mmol/L，或3.3水中毒型，血Na低于110mmol/L。混合型。危象时的处理1）纠正低血糖：50%GS40~80ml静推，5%葡萄糖氯化钠维持静注，纠正低血糖的同时