药物化学第六章 镇痛药课件

第六章镇痛药（Analgesics）疼痛是多种疾病的常见症状之一，它是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应。剧烈疼痛不仅使患者感觉痛苦，还会引起血压下降，呼吸衰竭，甚至导致休克等严重症状。镇痛药是指作用于中枢神经系统,选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。药物化学第六章镇痛药从植物药中提出的生物碱类；合成镇痛药；半合成镇痛药；内源性多肽。药物化学第六章镇痛药一、吗啡的分子结构与改造吗啡的分子结构立体构象：斜“T”型1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直；2）D环和C环：反式，同平面；3）C环和E环：顺式，几乎垂直。药物化学第六章镇痛药吗啡的结构改进C3－酚羟基烃基化C3和C6－OH乙酰化C6－OH氧化；7，8位双键还原N上烃基修饰分子内引入C6~C14内乙烯桥药物化学第六章镇痛药二、合成镇痛药吗啡喃类苯吗喃类哌啶类苯丙胺类氨基四氢萘类环己烷衍生物药物化学第六章镇痛药1.吗啡喃类（Morphinans）第二代激动－拮抗混合型药物阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受体激动剂（拮抗性镇痛药）药物化学第六章镇痛药2.苯吗喃类（Benzomorphans）1.C环开裂，保留小烃基作为C环残基2.立体构型与吗啡相似3.镇痛作用增强药物化学第六章镇痛药药物化学第六章镇痛药3.哌啶类（Piperidines）4－苯基哌啶类如：哌替啶（度冷丁）Pethidine4－苯氨基哌啶类如：芬太尼Fentanyl发1939年发现

药物化学第六章镇痛药药物化学第六章镇痛药哌替啶的结构改造反构酯α－甲基取代物N－取代基的改变药物化学第六章镇痛药芬太尼Fentanyl阿片μ受体激动剂短时强效镇痛药。镇痛作用为哌替啶的50倍，吗啡的80倍。药物化学第六章镇痛药药物化学第六章镇痛药芬太尼的衍生物起效快，维持时间短。后者治疗指数高，安全性好药物化学第六章镇痛药酯键，易被酶水解作用时间短，无累积性阿片样效应我国研制的强效镇痛药。哌啶环-甲基苯乙基侧链-羟基药物化学第六章镇痛药盐酸哌替啶的合成药物化学第六章镇痛药哌替啶的体内代谢药物化学第六章镇痛药芬太尼的合成药物化学第六章镇痛药药物化学第六章镇痛药4.苯（基）丙胺类（氨基酮类）（Phenylpropylamines）药物化学第六章镇痛药R=烷基或杂环α,β=H或CH3NR’R”=叔胺基或杂环药物化学第六章镇痛药盐酸美沙酮的合成药物化学第六章镇痛药美沙酮的体内代谢药物化学第六章镇痛药5.氨基四氢萘类阿片样激动/拮抗剂，滥用潜力小，呼吁抑制副作用弱药物化学第六章镇痛药6.环己烷衍生物药物化学第六章镇痛药三、内源性的镇痛物质1973年发现阿片样镇痛药的结合位点1975年发现了“脑啡肽”(Enkaphalines)发现的内源性阿片肽至少有15种，长度从5个到33个氨基酸不等。如：内啡肽、强啡呔等。内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法抗酶解肽和内啡肽降解酶抑制剂药物化学第六章镇痛药X-衍射法分析证实LE和ME分子中两个甘氨酸之间的β转折形成U型构象，与吗啡构型相仿。药物化学第六章镇痛药内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2美克法胺The-D-Ala-Gly-Me-PHe-Met(o)olFK-33824均可阻断肽酶，较高镇痛活性，后者脑室注射为吗啡的1000倍，ME的3万倍，且口服有效药物化学第六章镇痛药抗酶解肽和内啡肽降解酶抑制剂药物化学第六章镇痛药四、阿片受体模型及构效关系μ阿片受体模型（三点结合模型）药物化学第六章镇痛药最初的阿片μ受体模型

（三点结合模型）负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）药物化学第六章镇痛药构效关系μ阿片受体激动剂的构效关系κ阿片受体激动剂的构效关系药物化学第六章镇痛药五、吗啡的稳定性1.吗啡的自动氧化过程2.吗啡脱水重排药物化学第六章镇痛药六、吗啡及其衍生物和合成代用品的体内代谢吗啡与可待因药物化学第六章镇痛药吗啡与可待因的体内代谢药物化学第六章镇痛药镇痛药研究新动向寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向提高药物对μ受体亚型的选择性外周阿片受体研究阻断突触后受体药物化学第六章镇痛药本章要点1.合成镇痛药的主要结构类型2.吗啡的结构特点、稳定性3.典型药物的合成、代谢4.构效关系药物化学第六章镇痛药C3－酚羟基烃基化返回药物化学第六章镇痛药C3和C6－OH乙酰化返回药物化学第六章镇痛药C6－OH氧化；7，8位双键还原返回药物化学第六章镇痛药N上烃基修饰药物化学第六章镇痛药返回药物化学第六章镇痛药分子内引入C6~C14内乙烯桥返回药物化学第六章镇痛药反构酯返回强度与吗啡相当起效快、作用短暂。代谢产物具神经毒，己停用药物化学第六章镇痛药N－取代基的改变返回药物化学第六章镇痛药脑啡肽的结构Try-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨酸脑啡肽(LE)Try-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸脑啡肽(ME)返回药物化学第六章镇痛药μ阿片受体激动剂的构效关系药物化学第六章镇痛药μ阿片受体激动剂的构效关系一个芳香性结构的疏水性平面；一个叔胺氮原子的碱性中心；连接它们两个的乙基链部分突出于环平面的前方。芳环和碱性N原子是强μ激动剂的必要结构部分；3－酚羟基使活性显著增强；叔胺结构对镇痛作用是必需的；N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响。返回药物化学第六章镇痛药κ阿片受体激动剂的构效