医学教程 霍勇动脉粥样硬化血栓形成强化抗血小板治疗新观念

动脉粥样硬化血栓形成强化抗血小板治疗

新观念北京大学第一医院心内科霍勇一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死动脉粥样硬化血栓形成(ATHEROTHROMBOSIS)动脉粥样硬化血栓形成突发性

不易预测

严重性机制上的一致性—血小板启动血栓形成有缺血性事件史的病人事件再发的风险升高*猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD);†仅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol

1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.比普通人群的风险升高心肌梗死中风5–7倍(包括死亡)33–4倍

(包括TIA)12–3倍(包括心绞痛和猝死*)19倍24倍(仅包括致死性MI和其它CHD死亡†)42–3倍(包括TIA)2缺血性中风心肌梗死周围动脉疾病需要进行更加有效的二级预防！动脉粥样硬化血栓形成的干预改变生活方式戒烟运动健康饮食抗高血压药物调脂药物抗血小板治疗抗血小板药物的作用机制及分类花生四烯酸代谢途径抑制剂环氧化酶抑制剂：阿司匹林、消炎痛TXA2受体拮抗剂血小板膜受体拮抗剂纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）抑制剂：abciximab、eptifibatideADP受体拮抗剂：噻氯匹啶、氯吡格雷凝血酶受体抑制剂：肝素、水蛭素磷酸二酯酶抑制剂：潘生丁、西洛他唑阿司匹林治疗的问题胃肠道反应：与抑制PGI2生成，降低其对胃粘膜的保护作用有关阿司匹林哮喘：口服阿司匹林或其他非甾体抗炎药所导致的哮喘或鼻炎发作阿司匹林抵抗:临床：阿司匹林不能防止部分患者发生血栓事件实验室：阿司匹林对血小板一种或多种功能无明显影响阿司匹林抵抗：现象心衰患者中阿司匹林抵抗发生率56%（DavidCS,2002）稳定性心绞痛患者阿司匹林抵抗发生率29.2%（GumPA,2001）急性心梗患者阿司匹林抵抗发生率35-40%（KjellA,2003）阿司匹林抵抗：预后5529例患者HOPESTUDY亚群，测定尿中TXB2的水平，浓度较高提示阿司匹林对COX抑制作用差。心梗、脑卒中以及心血管死亡联合终点的风险在最高四分位者是最低四分位者1.8倍，心梗风险为2倍，心血管死亡风险3.5倍（JohnWE，2002）稳定性心血管病患者326例，ADP和花生四烯酸诱导的血小板聚集率作为阿司匹林敏感性的指标。以死亡、心梗和脑血管意外作为联合终点，随访679±185天。5.2%（17例）患者为阿司匹林抵抗，联合终点发生率显著高于阿司匹林敏感者（24%VS10%,OR=3.12,P=0.03。多因素校正的OR=4.14,P=0.009）（GumPA，2003）GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965ASA抵抗病人临床心血管事件发生率增高51.737.910.33.465.51.6038.52324.6010203040506070Anyelevation1-3x3-5x>5x>2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitivep=0.006p=0.012CK-MB增高倍数TnIChenetal.JACC2004;43:1122-6ASA抵抗与非急诊PCI后心肌坏死阿司匹林在糖尿病病人中的效果不佳

PPPtrial(DiabetesCare2003,26:3264-3272)阿司匹林对糖尿病病人血管事件的发生率有降低趋势，但未达到统计学差异。RRR:10%NSRRR:41%,p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272生存曲线(血管性死亡,心梗,缺血性脑卒中)糖尿病/阿司匹林糖尿病/安慰剂无糖尿病/阿司匹林无糖尿病/安慰剂ASA长期应用衰减效应阿司匹林治疗后:随着治疗时间的延长,胶原诱导的最大血小板聚集比例（Mx%）逐渐提高(第2个月比第24个月:p<0.05)JACC2004,43(6):979-984抗血小板聚集的不同途径抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂CAPRIE：氯吡格雷75mg

预防缺血性事件的疗效优于阿司匹林自随机化时间(月)0369121518212427303336年事件率安慰剂1阿司匹林2氯吡格雷27.7%5.8%5.3%以APTC的发现为基础1，在与CAPRIE类似的人群中，每1,000例患者治疗1年，阿斯匹林预计可预防19次事件，而氯吡格雷预计可减少24次2。1924040801201605877531.安慰剂侧的数据来自APTC荟萃分析的推断.Antiplatelet

Trialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106,2.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.

8.7%P=0.043事件率/1,000患者/年（每年心肌梗死,脑卒中,血管性死亡）波立维在糖尿病患者中的效果明显1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人¹糖尿病²胰岛素治疗的糖尿病²每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11†21†38†事件率

(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

†每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数CAPRIE1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人¹(n=19,825)(n=8,854)(n=4,496)事件发生率率/1000病人(平均随访2年)阿司匹林氯吡格雷11†28†34†波立维优于阿司匹林的卓越疗效

在较高血管危险患者中的效果更佳†Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率有任何缺血事件病史2有严重急性事件病史(心梗或卒中)3CAPRIE：氯吡格雷75mg

对高胆固醇血症的增效作用BhattDLetal.JAmColl

Cardiol2000;35(supplA):326.总体受益:p=0.026;多变量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各种降脂药物他汀类年事件发生率(%)ASA氯吡格雷27†29†事件发生率(心肌梗死,卒中,血管原因死亡,或住院*)

*缺血事件或出血

†可预防的事件数/1,000例病人/年

ASA15.9%22.3%0510152025年均事件率%CAPRIE：氯吡格雷75mg

在既往有PCI或CABG的患者中益处更大BhattDLetalJAmColl

Cardiol2000;35(SupplA):383总体获益:p=0.001;多变量分析中风,MI,血管性死亡,因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多预防的事件数/1000例患者每年氯吡格雷

阿司匹林64

氯吡格雷长期应用循证医学证据plavix+ASA:ASAACS患者持续服用氯吡格雷9-12个月能使缺血性事件相对危险降低达20％†(p=0.00009)plavix+ASA:ASA波立维的长期治疗（1年）可以显著地减少PCI病人的死亡，心梗和中风(RRR27%,p=0.02)CAPRIECREDO动脉粥样硬化疾病患者长期服用波立维1-3年比阿司林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的相对危险性达8.7%plavix:ASACURE

氯吡格雷75mg的早期和长期受益获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中20%

RRRp=0.00009n=12,562CREDO试验

氯吡格雷在PCI病人中的长期益处27%RRRp=0.02阿司匹林＋波立维阿司匹林＋安慰剂心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%

Allpatientsreceived波立维postPCIuptoday28051015SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

早期

随着时间增加

治疗良好的病人波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常发生率（病人百分数）05101520CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.波立维

75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)19185例缺血性事件患者：缺血性中风，心梗，PADCAPRIE氯吡格雷的安全性CAPRIE：氯吡格雷的安全性中性粒细胞减少(<1200/mm3)组别波立维

(n=9,599)阿司匹林

(n=9,586)严重中性粒细胞减少(<450/mm3)10(0.10%)5(0.05%)16(0.17%)4(0.04%)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.NewClopidogrelClinicalTrialsinAcuteSTEMI

Purpose:

ThisstudyinvestigatedwhetherclopidogrelwouldproducegreaterangiographicandclinicalbenefitsoverplaceboforpatientswithacuteSTEMItreatedwithfibrinolyticsandotherstandardcareCLopidogrelasAdjunctiveReperfusIonTherapY

(CLARITY)–TIMI28TrialResults11.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)FORINTERNALUSEONLYStudyDesign1*ASA=150–325mg(ifnoASAwithinprior24hours)asloadingdose.Patientsreceivedhepariniftheyreceivedafibrinspecificthrombolytic†AllpatientsreceivedASA75–162mg/dayplusotherstandardcareStudytreatmentuntilangiography(2

8days)orhospitaldischarge(maximum8days)n=1752n=1739Thrombolysis,heparinandASA*Clopidogrel300mgloadingdose/75mgQD†Placebo†RDouble-blind,randomized,placebo-controlledtrialin

patientsaged18

75yearswithSTEMI≤12hoursClinicalFollow-upat30daysPrimaryendpoint:occludedartery(TIMIflowgrade[TFG]0/1),death/MIbytimeofangiography1.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)ClopidogrelImprovedCoronaryPerfusion1*Basedonoddsofanoccludedinfarct-relatedartery(TFG0/1),deathorMIbyangiographyforclopidogrelversusplacebo(OR:0.64[0.53to0.76];p<0.001)

Placebo(n=1739)Clopidogrel(n=1752)21.715.0510152025Primaryendpoint*(%)36%reduction*p<0.0011.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)ClopidogrelReducedClinicalEventsby20%

at30Days1*OddsRatio(OR)inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

Time(days)Incidenceofclinicalendpoints(%)051015051015202530PlaceboClopidogrel20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)1.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT/CCS-2:ClOpidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1Purpose:

TodeterminewhetheraddingclopidogreltoASA(andearlyivthenoralmetoprolol)canproduceafurtherreductioninmortalityandtheriskofvasculareventsinhospitalforpatientsadmittedwithacuteSTEMIFORINTERNALUSEONLYDouble-blindtreatmentuntilhospitaldischargeorforamaximumof4weeks(n~23,000)n=~46,000RPatientswithacuteSTEMI

24hours

*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudyStudyDesignClopidogrel75mgQD*Placebo*(n~23,000)FORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.071421280123456789Dayssincerandomization

(upto28days)Clopidogrel(7.5%)Placebo(8.1%)RRR=7%p=0.03Mortality(%)ClopidogrelReducedMortalityby7%FORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.Clopidogrel(75mgdaily)onabackgroundofstandardtherapyincludingASAwasbeneficialforawiderangeofacuteSTEMIpatientsClopidogrelreducedtheriskofin-hospitaldeathby7%(p=0.03)Clopidogrelreducedtheriskofdeath,non-fatalMI,ornon-fatalstrokeby9%(p=0.002)Nosignificantincreaseintheriskofmajor(fatalortransfused)bleedingForeverymillionMItreatedinhospitalforabout2-3weeks,clopidogrelcouldsave5000livesandpreventanother5000majorvasculareventsConclusionsFORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.氯吡格雷临床应用的探讨更广泛人群中的循证医学证据：心衰，房颤（ACTIVE,2007），卒中或TIA（MATCH,2004），高危患者的一级预防MATCH的初步结果卒中或TIA人群氯比格雷+阿司匹林VS氯比格雷+安慰剂事件率无显著性差异，前者出血副作用发生率较高Ref:MatetzkySetal.Circulation.2004Jun7[Epubaheadofprint]

大剂量氯比格雷和Abciximab联合应用ISARREACT急性心梗患者中