类风湿性关节炎的诊治

类风湿关节炎汇报人：医学生文献学习类风湿关节炎概述类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫病。其确切发病机制不明。基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布，可发生于任何年龄，发病高峰年龄为35～50岁，女性患病率2～3倍于男性。国RA的患病率为0.42%，但呈现逐年递增趋势，我国RA的平均发病年龄为47岁。类风湿关节炎

病因和发病机制病因和发病机制复杂在遗传、感染、环境等多因素的共同作用下，自身免疫反应导致的免疫损伤和修复是RA发生和发展的基础。类风湿关节炎

病因和发病机制1.遗传易感性流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关，家系调查显示RA先证者的一级亲属患RA的概率为11%。大量研究发现HLA-DRB1等位基因突变与RA发病相关。类风湿关节炎

病因和发病机制2.环境因素虽然未证实有导致RA的直接感染因子但目前认为一些病原体（如细菌、支原体和病毒等）可能感染并激活的T细胞、B细胞等淋巴细胞，使其分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展；病原微生物的某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫反应。吸烟能够显著增加RA发生的风险。类风湿关节炎

病因和发病机制3.免疫功能紊乱免疫功能紊乱是RA的主要发病机制活化的CD4+T细胞和MHCⅡ类分子复合物阳性的抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）浸润关节滑膜。关节滑膜组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC提呈给活化的CD4+T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎病变。此外，活化的B细胞、巨噬细胞及滑膜成纤维细胞等作为抗原提呈细胞及自身抗体的来源细胞，在RA滑膜炎症性病变的发生及演化中发挥了重要作用。类风湿关节炎

病理RA的基本病理改变是滑膜炎。急性期表现为滑膜渗出和细胞浸润。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿大、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳（pannus），有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。血管翳在显微镜下呈现为滑膜细胞由原来的1～3层增生到5～10层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及成纤维细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4+T细胞，其次为B细胞和浆细胞。还有新生血管和大量被激活的成纤维样细胞以及随后形成的纤维组织。类风湿关节炎

病理RA不仅可以累及关节滑膜，还可以导致关节外的组织和器官损伤，其病理改变为血管炎。RA的血管炎可累及中、小动脉和/或静脉，受累血管内膜有增生、管壁淋巴细胞浸润、纤维素样坏死，导致血管壁增厚、血管腔狭窄或闭塞。类风湿结节是血管炎的一种典型表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，最外层为肉芽组织。类风湿关节炎

临床表现RA多为慢性起病以手、腕、足等双侧对称性多关节肿痛为首发表现，常伴有晨僵，可伴有乏力、低热、肌肉酸痛、体重下降等全身症状。少数患者急性起病，在数天内出现典型的关节症状。RA的临床表现具有一定的个体差异性。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现1.晨僵（morningstiffness）是指关节部位的僵硬和胶着感。晨起明显，活动后减轻。通常持续超过半小时，常被作为判断疾病活动的指标之一，但主观性很强。可见于多种关节炎，但以RA最突出。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现2.关节肿胀多因滑膜增生、关节腔积液和关节周围软组织水肿所致，亦多呈对称性，多伴有关节疼痛。最常出现的部位为腕、掌指、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现3.关节痛与压痛往往是RA最早的症状，关节疼痛和压痛部位通常与关节肿胀部位相一致，多为对称性、持续性。疼痛的关节往往伴有压痛。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现4.关节畸形见于较晚期患者。关节周围肌肉的萎缩、痉挛使畸形更为加重。最为常见的关节畸形是掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈（swanneck）”样及“纽扣花（boutonniere）”样畸形，腕和肘关节强直亦较常见。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现5.特殊关节（1）肩、髋关节：由于其周围有较多肌腱等软组织包围，因此很难发现关节肿胀。最常见的症状是局部疼痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。（2）颞下颌关节：表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。（3）颈椎关节：一些患者会出现颈椎关节受累，特别是病情长期控制不佳者。表现为颈痛、活动受限，最严重的表现为寰枢关节（C1～C2）半脱位，可导致脊髓受压。类风湿关节炎

临床表现（一） 关节表现6.关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都会引起关节活动障碍。美国风湿病学会（ACR）将因本病影响生活的程度分为4级：Ⅰ级，能照常进行日常生活和各项工作；Ⅱ级，可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他活动受限；Ⅲ级，可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他活动受限；Ⅳ级，日常生活的自理和参与工作的能力均受限。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现1.皮肤类风湿结节是RA最常见的关节外表现，可见于30%～40%的患者，多发生在病情活动的患者，男性多见，多有长期大量吸烟史。类风湿结节可发生于任何部位，但多位于关节隆突部及受压部位，如前臂伸面、尺骨鹰嘴下方、跟腱、滑囊等处。结节大小不一，直径数毫米至数厘米不等，质硬、无压痛，呈对称性分布。此外，一些脏器如心、肺、胸膜、眼等亦可累及。其存在提示RA病情活动。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现2.皮肤血管炎通常见于长病程、血清RF阳性且病情活动的RA患者，整体发生率不足10%。其表现各异，包括瘀点、紫癜、指/趾坏疽、梗死、网状青斑等，病情严重者可出现皮肤的深大溃疡。须积极应用免疫抑制剂治疗。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现3.心脏受累心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的患者。但不足10%的患者会出现临床症状，近半数患者可通过超声心动图检查发现。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现4.肺

肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。（1）肺间质病变：是最常见的肺病变，见于约30%的患者，主要表现为活动后气短，肺纤维化。肺功能和肺影像学如肺部高分辨率CT检查有助于早期诊断。（2）胸膜炎：见于约10%的患者。为单侧或双侧少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸腔积液呈渗出性。（3）结节样改变：肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，形成空洞。尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称为Caplan综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线表现类似肺内的类风湿结节，数量多，较大。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现5.眼最常见的表现为继发干燥综合征所致的干眼症，可能合并口干、淋巴结肿大，须结合自身抗体，经口腔科及眼科检查进一步明确诊断。还有一些患者会出现巩膜炎，严重者可出现巩膜溃疡、穿孔，造成视力损害，是严重的关节外表现，其病理改变为巩膜血管炎，常为疾病活动的表现之一。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现6.神经系统神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见原因。如正中神经在腕关节处受压可出现腕管综合征。RA继发血管炎可以导致手足麻木或多发性单神经炎，均提示病情活动，需要积极治疗。C1～C2颈椎受累可出现脊髓病变。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现7.血液系统贫血是最常见的血液系统表现，贫血程度与关节的炎症程度相关，在关节炎症得以控制后，贫血也可改善。病情活动的RA患者常见血小板增多，与疾病活动度相关，病情缓解后可下降。Felty综合征是指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的患者会伴有贫血和血小板减少。出现Felty综合征时关节炎并非都处于活动期，但关节外表现非常突出，很多患者合并有下肢溃疡、类风湿结节、发热、乏力、食欲减退和体重下降等疾病活动的全身表现。类风湿关节炎

临床表现（二） 关节外表现8.肾RA很少出现肾脏病变，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾的淀粉样变等。当患者出现肾损害时须警惕是否长期服用NSAIDs等药物。类风湿关节炎实验室和辅助检查（一） 血液学改变轻至中度贫血，以正细胞正色素性常见，多与病情活动程度相关。活动期患者血小板计数可增高，白细胞计数及分类多正常。免疫球蛋白升高，血清补体大多正常或者轻度升高。类风湿关节炎实验室和辅助检查（二） 炎症标志物血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）常升高，是反映病情活动度的主要指标，病情缓解时可降至正常类风湿关节炎实验室和辅助检查（三） 自身抗体1.类风湿因子（RF）是RA患者血清中针对IgGFc片段上抗原表位的一类自身抗体，可分为IgM、IgG和IgA型。常规检测的为IgM型RF，在RA患者中阳性率为75%～80%。但RF并非RA的特异性抗体，一些慢性感染、其他自身免疫病及1%～5%的健康人也可出现RF阳性。RF阴性亦不能排除RA的诊断。类风湿关节炎实验室和辅助检查（三） 自身抗体2.抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）是一类针对含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗体的统称，包括抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体、抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）和抗聚丝蛋白抗体（AFA）。其中抗CCP抗体的灵敏度和特异度均很高，约75%的RA患者可以检测到，且具有很高的特异度（93%～98%），亦可在疾病早期出现，与疾病预后相关。约15%的RA患者RF和ACPA均为阴性，称为血清学阴性RA。类风湿关节炎实验室和辅助检查（四） 关节滑液正常人关节腔内的滑液不超过3～5ml。关节有炎症时，滑液会增多。RA患者的滑液呈淡黄色、透明、黏稠状，滑液中的白细胞明显增多，达5000～50000×106/L，约2/3为多核白细胞。关节滑液检查可用于证实关节炎症，同时可与感染和晶体性关节炎鉴别，如痛风、假性痛风等，但不能通过关节滑液检查确诊RA。类风湿关节炎实验室和辅助检查（五） 影像学检查1.X线双手、腕关节以及其他受累关节的X线检查对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。早期可见关节周围软组织肿胀、关节附近骨质疏松（Ⅰ期）；进而关节间隙变窄（Ⅱ期）；关节面出现虫蚀样改变（Ⅲ期）；晚期可见关节半脱位和纤维性及骨性强直（Ⅳ期）。类风湿关节炎实验室和辅助检查（五） 影像学检查2.MRI对早期诊断极有意义。可以显示关节软组织病变和/或滑膜炎症、水肿与增生、关节积液，以及骨髓水肿等，较X线更敏感。类风湿关节炎实验室和辅助检查（五） 影像学检查3.超声高频超声能清晰显示关节腔、滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度等，不仅能够反映滑膜增生情况，亦可通过血流信号反映滑膜的炎症活动程度，还可指导关节穿刺及治疗。类风湿关节炎实验室和辅助检查（六） 关节镜及针刺活检关节镜对RA的诊断及治疗均有一定价值，针刺活检是一种操作简单、创伤小的检查方法。类风湿关节炎诊断RA的临床诊断主要基于慢性关节炎的症状和体征、实验室及影像学检查。目前RA没有诊断标准，但可采用分类标准结合患者的临床表现来进行诊断。目前普遍采用2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合提出的RA分类标准和评分系统，见下表，该标准包括关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4部分，总得分6分及以上可被分类为RA。项目评分

关节受累情况（0～5分）中大关节1个02～10个1小关节1～3个24～10个3至少一个为小关节＞10个5血清学（0～3分）RF和抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP抗体低滴度阳性2RF或抗CCP抗体高滴度阳性（正常上限3倍）3滑膜炎持续时间（0～1分）＜6周0≥6周1急性期反应物（0～1分）CRP和ESR均正常0CRP或ESR异常1类风湿关节炎鉴别诊断1.骨关节炎中老年人多发，主要累及膝、踝和脊柱等负重关节，多为非对称性。可有受累关节肿胀和积液。活动时关节疼痛加重，休息后减轻。手骨关节炎常多影响远端指间关节，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指间关节出现布夏尔（Bouchard）结节时有助于诊断。膝关节病变有摩擦感，一般RF、ACPA均阴性。X线示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节无破坏，可出现关节间隙狭窄。类风湿关节炎鉴别诊断2.强直性脊柱炎青年男性多见，主要侵犯骶髂关节及脊柱关节。当周围关节受累，特别是以膝、踝、髋关节病变为首发症状者，须与RA鉴别。强直性脊柱炎多见于青壮年男性，外周关节受累以非对称性下肢大关节炎为主，极少累及手关节，X线检查可见骶髂关节骨质破坏、关节融合等。可有家族史，90%以上患者HLA-B27阳性，RF阴性。类风湿关节炎鉴别诊断3.银屑病关节炎多于银屑病若干年后发生，绝大多数患者关节受累为非对称的，少数患者可出现对称性多关节受累，与RA相似。但本病以远端指间关节受累更常见，表现为该关节的附着点炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性。类风湿关节炎鉴别诊断4.系统性红斑狼疮部分患者以指关节肿痛为首发症状，也可有RF阳性、ESR和CRP增高，易被误诊为RA。但本病的关节病变一般为非侵蚀性，且关节外症状如蝶形红斑、脱发、皮疹、蛋白尿等较突出，抗核抗体、抗双链DNA抗体等阳性。类风湿关节炎鉴别诊断5.其他关节炎关节炎类疾病有多种，均各自有其原发病的特点，在充分了解相关的疾病后鉴别一般不难。类风湿关节炎病情判断判断RA的疾病活动性对于治疗方案的选择至关重要，也是衡量治疗是否达标的标准。目前均采用综合指标对RA的疾病活动度进行判断，包括晨僵持续时间、关节疼痛和肿胀的数目、炎性指标（如ESR、CRP等）、医生和患者对病情严重度和活动度的评估等。临床上常采用对28个关节进行评估的DAS28等标准来评判病情的活动度。此外，还应对影响其预后的因素，包括病程、躯体功能障碍（如HAQ评分）、关节外表现、自身抗体是否阳性，以及早期出现X线提示的骨破坏等进行评估。类风湿关节炎治疗断目前RA不能根治。应按照早期、达标、个体化的治疗原则选择治疗方案，并密切监测病情变化，及时调整治疗，治疗的最终目的是减少致残。治疗的主要目标：是达到临床缓解或低疾病活动度。临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。最佳的治疗方案需要临床医生与患者共同制订。RA的治疗措施包括：一般治疗、药物治疗、外科治疗等，其中以药物治疗最为重要。类风湿关节炎治疗断（一） 一般治疗包括患者教育、休息、关节制动（急性期）、关节功能锻炼（恢复期）和物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗治疗RA的常用药物分为六类：即非甾体抗炎药（NSAIDs）传统DMARD生物DMARDs靶向DMARDs糖皮质激素（glucocorticoid，GC）植物药初始治疗必须应用一种DMARDs类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）具有镇痛抗炎作用，是缓解关节炎症状的常用药，但在控制病情方面作用有限，应与DMARDs同服。NSAIDs可增加心血管事件的发生，因而应谨慎选择药物并以个体化为原则，避免2种或2种以上NSAIDs同时服用。类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗2.传统DMARDs包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等，该类药物发挥作用慢，需1～3个月，不具备明显的镇痛和抗炎作用，但可延缓和控制病情进展。RA一经确诊，应尽早开始使用传统DMARDs，药物的选择和应用方案要根据患者病情活动性、严重性和进展情况而定，可单用，也可2种及以上DMARDs药物联合使用。推荐首选甲氨蝶呤治疗。各个DMARDs有其不同的作用机制及不良反应，在应用时需谨慎监测。类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗3.生物DMARDs是近30年来RA治疗的一个革命性进展，其治疗靶点主要针对在RA发病中起重要作用的细胞因子和细胞表面分子。TNF-α抑制剂是首类获批治疗RA的生物制剂，其他生物制剂包括IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CTLA-4）融合蛋白等。目前使用最普遍的是TNF-α抑制剂、IL-6拮抗剂。类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗3.生物DMARDs如最初的传统DMARDs治疗未能达标，或存在预后不良因素时，应考虑加用生物制剂。为增加疗效和减少不良反应，生物制剂宜与MTX联合应用。由于TNF-α抑制剂有增加一些特殊感染（如结核、肝炎病毒感染）复燃的风险，因此在使用前应进行结核和肝炎病毒感染的筛查。生物制剂主要的副作用:包括注射部位反应和输液反应，可能增加感染（如呼吸道感染、带状疱疹病毒感染）的发生风险；有些生物制剂长期使用可能增加发生肿瘤的风险，用药前应除外肿瘤。类风湿关节炎治疗（二） 药物治疗4.靶向DMARDs是一类通过选择性抑制JAK激酶，来抑制在RA发病中起重要作用的致炎性细胞通路的化学合成的靶向治疗药物，具有起效快、临床疗效肯定的特点，已经成为治疗RA的重要药物。目前临床上使用的JAK抑制剂包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等。