得普利麻抑菌配方

得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方•

得普利麻抑菌配方的理论基础•

得普利麻微生物污染的医学研究证据◆得普利麻抑菌配方的开发◆得普利麻抑菌配方的药代动力学和配伍◆含亚硫酸盐的丙泊酚及乳剂的稳定性◆得普利麻抑菌配方的优点◆得普利麻抑菌配方的安全性◆得普利麻在ICU的应用◆得普利麻对病人生存率的影响◆可能的作用机制得普利麻抑菌配方的理论基础得普利麻静脉内使用pH

7-8.5无菌的含丙泊酚1%或

2%含油水乳剂非致热原性得普利麻的特性感染群•

对病人发生术后感染的影响是无法预

见的•定义：单中心超过2次感染/发热的报

道（排除外源性微生物

污染的证据）得普利麻的历史•

在美国的应用–1989年用于麻醉的诱导和维持–

1993年作为镇静剂用于ICU•至1990年，130例报道和16个术后感染群可

能与麻醉中应用得普利麻有关–术后发热，败血症以及死亡得普利麻感染的报道'Diprivan':USA

and

ROW

spontaneous

reports

of

infectionUSA和ROW感染的报道1401201008060402001986

1987198819891990199119921993

199419951996199719981999

USA

ROW得普利麻抑菌配方的理论基础•

医学文献中术后感染病例的报道•与标准得普利麻作为麻醉剂应用的时间相

关性•产品处理不当导致意外的外源性微生物污

染的观点可能的处理方法•与临床医生加强交流–致医生的一封信•改变包装–应用预充注射器•

配方的改变公司采取的措施•

修改药品使用说明及标签的改变•

致信在职医务人员包括麻醉学者、护

士、麻醉师以及主管药师Educational

campaign培训行动给医生建议的效果No.

reportsofclusters16141210864201986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999Updated

from

Hart2000

USA

ROW公司采取的措施•

培训行动仅部分奏效–FDA批准生产有加入合适抑菌添加

剂改良得普利麻的配方1614121086420Diprivan#1

into

USAEducationalcampaign培训行动1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999No.reports

Diprivan:USAand

ROWspontaneous

reportsofclusters

of

of

clusters

（USA和ROW感染群报道）改良配方的效果

USA

ROWUpdated

from

Hart2000infection总结得普利麻配方改变的理论基础•

在美国早期配方和感染有关•

采取以下措施–

标签改变–

无菌技术的培训–

配方改变•

配方的改变仅仅是为了消除与应用得普利

麻有关的感染群的报道得普利麻微生物污染的医学研究证据微生物生长的可能性•未开封的产品是经消毒的•高脂质性内容物可能支持细菌生长•

外来性污染的来源–

麻醉师的误操作–

其他人员的误操作–

与非消毒物品的接触如注射器、注射连接管–

据估计，在正常的临床实践中有6%的可能性被污染Bataietal

1999,EuropeanJ.Anaesthesiology

16,pp425-440

(AN55384)外部污染•接触皮肤（如麻醉师,技术员）–

泰斯乐等人报导麻醉师、技术员经手污染注

射器的概率为20%–

细菌培养，菌落计数大于100个有意义的细

菌污染Tessleretal

1993,

CanadianJournalof

Anaesthesia40

(5),abstractA23.

(AN28042)外部污染•

10名接受试验的麻醉师用常规操作方式抽

取丙泊酚和其他注射药物–不洗手–20%注射器受到污染–经污染的诱导药物导致细菌感染的危险

性增加Mageeetal

1995,EuropeanJAnaesthesiology

12,suppl

12,pp41-43

(AN37804)外部污染•

贝那特等人历时3年调查7家医院62例术后

感染的病人得到以下原因–

暴露于室内空气中的异丙酚是引起感染的常见

原因–

有两家医院给注射器作了细菌培养，即注射器

也是引起感染的原因–

在使用脂质药物时观察到各种无菌操作的小过

失是一个重要原因Bennettetal

1995,NewEnglandJournalof

Medicine333,pp

147-

154

(AN36136)外部污染•菲伯回顾美国、法国术后感染事件•美国临床药物中心24例报导–

8天内5例是由同一医院、同一麻醉师引起的，且

从这一麻醉师的鼻部培养中分离到了短梗霉菌–

在14天内13例与同一麻醉护士有关，从其手中分

离培养到了短梗霉菌•

1989年7月-1995年5月:159例中4例病人死亡Veber1998,Ann.Francaisesd’Anesth.etReanimation,

17(10),pp

1253-

1256

(AN52199)外部污染•

对准备使用得普利麻的使用方式调查–一个病人应用一次性注射器–多个病人应用的注射器–一个病人应用的安瓿–多个病人应用的安瓿•

多个病人应用的安瓿组经细菌培养明确为污染

的占4.9%•得出污染的结论有一个误差来源于厂家的操作

规程•一旦发生感染就会增加病人的费用Soong

1999,AnaesthesiaandIntensive

Care27(5),pp493-

496

(AN

56157)得普利麻抑菌配方的开发得普利麻抑菌配方的开发•

配方上的考虑•

什么是得普利麻抑菌配方?•

什么是抑菌配方•药代动力学

•

相容性沉淀乳剂稳定性直接影响间接影响（PH，

电解质）作用光谱PH作用概况

油水分离吸收至闭和化学稳定性

抗微生物作用配方上的考虑0.005%依地酸二钠添加剂丙泊酚脂质赋型剂物理稳定性可能的添加剂•

苯甲基乙醇•

苯汞基硝酸和乙酸

•

氯丁醇•

氯甲酚•

苯酚•偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠•

甲酚钠和丙酚钠•

依地酸钙钠•

依地酸二钠微生物学检测•

分别检测以下内容–

偏亚硫酸氢钠–

亚硫酸钠–甲酚钠和丙酚钠–

依地酸钙钠–

依地酸二钠•在与原配方相当的不同浓度水平上检测添

加剂物理相容性及抑菌性微生物学检测•有些添加剂由于毒性被摒弃–

苯甲基乙醇–

苯汞基硝酸•

以下这些不符合其他标准

–

氯丁醇–

氯甲酚–

苯酚–

苯汞基乙酸什么是得普利麻抑菌配方•它是得普利麻的改良配方，含有0.005%的

依地酸二钠•它的出现是由于反映原配方的得普利麻有外

源性微生物污染导致的术后感染什么是依地酸二钠?•强有力的金属螯合剂，特别对钙、镁、锌•

不是杀菌剂•

不是保存剂•

它会减缓细菌生长依地酸二钠是怎样减缓微生物生长的？•二价阳离子对微生物细胞壁的稳定性及其

复制是必要的，无论是革兰氏阴性/阳性菌•依地酸二钠与Ca2+,

Mg2+,Zn2+

结合•影响细胞壁稳定性而抑制其繁殖革兰氏阳性菌细胞壁胞壁脂酸细胞壁细胞膜糖肽胞壁酸革兰氏阳性菌细胞壁胞浆外空隙外膜细胞膜脂多糖糖肽脂蛋白孔病原菌log10

cfusurvivors

perml

每毫升不同时间存活的菌落数zero

24

hours

48

hoursS.短梗霉菌2.6

7.4(4.8)

8.4

(5.8)C.

白色念珠菌2.4

3.9(1.5)

3.7

(1.3)P.绿脓杆菌1.9

7.2(5.3)

8.6

(6.7)E.大肠杆菌3.0

8.8(5.8)

9.2

(6.2)括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5)AstraZenecadataonfile原配方得普利麻的微生物生长情况原配方得普利麻的微生物生长情况柱状图(cfu

per

ml

increase30to

35oC,

pH

7.5)

Zero

24

hrs

48

hrs109876543210绿脓杆菌短梗霉菌白色念珠菌log10cfu

survivors

per

ml大肠杆菌Time病原菌log10

cfusurvivors

perml

每毫升不同时间存活的菌落数zero

24

hours

48

hours短梗霉菌2.6

1.8(NI)

<1.3

(NI)白色念珠菌2.3<1.3

(NI)

<1.3

(NI)绿脓杆菌1.9

<1.3(NI)

<1.3

(NI)大肠杆菌3.0<1.3

(NI)<1.3(NI)NI=no

increase

inviablecount（括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5）AstraZeneca

data

on

file含0.005%抑菌配方得普利麻的微生物生长情况NINI含0.005%依地酸二钠的得普利麻的微生物生长情况柱状图(cfu

per

ml

increase30to

35oC,

pH

7.5)

Zero

24

hrs

48

hrs109876543210NI=Noincreaseinviablecount

at

24

and

48

hrsalbicans

P绿脓杆菌短梗霉菌白色念珠菌大肠杆菌log10cfu

survivors

per

mlNITimeNI依地酸二钠浓度S.aureusC.albicansP.

aeruginosaE.coli0.05NINININI0.025NINININI0.0125NINI0.2NI0.005NINI0.2NI0.00250.50.51.0NI0.0010.30.82.1NI0.004.81.55.35.824小时不同浓度依地酸二钠的微生物生长变化情况Meanlog10

cfu/ml

increase

NI

=

No

Increase依地酸二钠•作为得普利麻的添加剂，其最佳浓度是0.005%•其他添加剂由于毒性，对乳剂的副作用或缺乏

活性•达到FDA规定的抑制细菌生长的标准–

24h内外源性污染比相当的接触污染增加不到10倍Hart2000,EuropeanJournalof

Anaesthesiology

18,pp

71-73(AN58046)依地酸二钠•得普利麻含小剂量的依地酸二钠（0.005%)•在这种剂量下体外试验证明对20种有关病原菌

有抑菌作用•

对钙镁水平无影响•其临床疗效同原配方得普利麻Hart2000,EuropeanJournalof

Anaesthesiology

18,pp

71-73(AN58046)Hannallah

etal

1997,Anaesthesia

and

Analgesia84,Supplabs

S433

(AN44857)小

结•在测试的添加剂中只有依地酸二钠符合FDA标准并能减缓细菌生长•

得普利麻抑菌配方如果受到污染仍有潜能生长细菌•

得普利麻抑菌配方仍需无菌操作•如果操作不当或无菌技术失败的话，麻醉中偶然的外源性微生物污染

仍会发生•

抑菌配方对微量金属元素的影响–

对微量金属元素的影响已有1千例的临床研究•

8项病人随机实验•

麻醉实施和ICU•

共有773病例•

评估Ca2+,

Mg2+,Zn2+效应–对Ca2+或Mg2+无临床效应的影响在使用说明中提及Intensive

Care

Medicine

Supplement,2000,

Vol26,

Supplement4,

S397-462ICU静脉中与其他不含抑菌配方的标准镇静剂的对比试验•得普利麻抑菌配方vs标准镇静剂(不含抑菌

配方)–

测量血浆和24h尿中Zn2+,Co,2+

Cu2+,

Fe2+,Ca2+

的浓度•24h尿锌分泌量在使用得普利麻抑菌配方的

病人中较高核心处方资料•

4.4

警告–

依地酸二钠是对包括锌离子在内的金属鳌合

剂，在长期应用得普利麻的病人中，尤其是

疾病本身有缺锌离子倾向时，比如烧伤、腹

泻和败血症，应考虑是不是需要补锌得普利麻抑菌配方的药代动力学和配伍丙泊酚的药代动力学•在24名志愿者中观察得普利麻抑菌配方静注

及静滴后的药代动力学•得普利麻抑菌配方在临床输注速率范围25-200ug/kg/min呈线性药代动力学特征•在丙泊酚加入依地酸二钠不会改变药代动力

学、化学性质和临床特征•给药注射方法（如静注和静滴）对药代动力

学有影响Schnider1998,Anaesthesiology88

(5),pp

1170-

1182

(AN49861)Hannallah

etal

1997,Anaesthesia

and

Analgesia84,Supplabs

S433

(AN44857)Plasmaconcentrations(mean+1.5SEM)ofpropofolafteradministrationof

‘DIPRIVAN’EDTA(ZD0859#1)or‘DIPRIVAN’200mg/kg/min(healthyadultsubjects);anaesthesia(Trial0859IL/0051)健康志愿者应用得普利麻EDTA（ZD0895）或得普利麻200ug/kg/min后的血浆丙泊酚浓度 ZD0859#1,

n=4 Diprivan,

n=4100

10

1

-100

0

100200300400500600Plasma

propofol

concentration

(礸/ml)Protocoltime

(min)(mean

+

1.5SEM)0.01

0.1

配

伍•得普利麻抑菌配方与其他112种药物配伍•混合后用高效液相色谱检查有无颗粒形成•

98种能配伍•14种不能配伍（沉淀，凝胶形成或乳剂破坏)Trissel

et

al

1997,Am.J.Health

System

Pharmacy54

(11)pp

1287-1292

(AN49861)小

结•提供得普利麻抑菌配方–

使有效的抑菌技术更有保障–

防止发生意外污染•加入依地酸二钠后药代动力学没有改变•

能与很多其他药物配伍•主要处方资料与适应症、剂量不变含亚硫酸盐的异丙酚及乳化剂的稳定性乳化剂的稳定性紊状结合聚集乳化OilMechanical

barrierElectrostaticrepulsion乳化剂的稳定性Surfacecharge(‘zeta

potential’)

表面电荷zeta电压Aqueous

phase

亲水相Emulsifier

乳化剂静电排斥分隔机制40

20

0

-20

-40

',

4

5

6

7

8

9zeta电压的PH依赖性

pHZetapotential(mV)moderate

stability

中等稳定goodstability

高稳定性Mediumcharge–中电荷Highcharge–高电荷poorstability

低稳定性Lowcharge-

低电荷乳化液稳定性的研究•zeta电压的测量方法•

微滴分布的检测•

速成稳定性试验加速稳定性实验加速聚集试验的可操作性时间表•

振动实验–振动2、4、6、8、10、12和16小时•

热循环实验–30oC

8小时，4-6oC

16小时–在7、14和21天取样•冻—融实验–

冰冻一整夜得普利麻抑菌配方与含亚硫酸盐配方（SCP）不同点的简述L8140/B

K8179/A

>X9015/A

Propofol抑菌配方Zeta电压与PH值的相关图2.04.0

6.0pH0-10-20-30-40-50-60Zetapotential(mV)8.0

10.0L8140/B

K8179/A

>X9015/A

99E301

99E309

>99E312

」Propofol抑菌配方SCPZeta电压与PH值的相关图2.04.0

6.0pH0-10-20-30-40-50-60在PH5.0时,SCP的负电压比抑菌配方大Zetapotential(mV)8.0

10.0

L8140/B

K8179/A

X9015/A

99E301

-.-99E309

99E312Propofol抑菌配方SCP游离油滴游离油滴游离油滴0

510

15振动时间(h)振动试验的比较0.50.30.1微滴大小<90%

(µm)振动试验震动16小时后的外观图0.010.1

1100.010.1110微滴直径

(µm)

微滴直径

(µm)未做处理时

经过冻—融试验后冻

—

融试验

抑菌配方

SCP10

8

6

4

2

10

8-6

4

2

Volume

(%)00L8140/B

K8179/A>X9015/A

99E301

99E309

>99E312

Propofol抑菌配方SCP0

510

15

20热循环后的时间

(天)热循环试验300250200150100微滴大小

(nm)总

结•

得普利麻抑菌配方–

在各种标准稳定性试验中的高稳定性–

在符合要求的PH值时所有有机组织的实验中

均表现为比SCP能抑制微生物生长–

在振动和冻—融试验中表现为过度聚集–

在热循环中表现稳定–

具有PH依赖性的抗微生物活性ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的优点ForAstraZeneca

internal

useonly推广指南文件•

医疗事务管理局（PS&L对所用公司的营

销指南）–

关键信息–

可能的营销报告–

证明材料–

总的指南ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的优点•

在得普利麻中加入依地酸二钠抑

制微生物的生长–使有效的抑菌技术更有保障–

防止发生意外污染ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的优点•加入0.005%EDTA，在成人及小孩的药代动

力学不变•

不降低使用安全•加入0.005%EDTA后，仍可与术中及ICU常

用的药物配伍ForAstraZeneca

internal

useonly小

结•

得普利麻抑菌配方–

稳定的乳剂–

在合适的PH环境下，有效的阻抑微生物的活性–

与得普利麻相同的药代动力学–

相同的剂量–

相同的适应症和疗效–

主要处方资料改变较小得普利麻抑菌配方的安全性Diprivan#1into

USAEducationalcampaign教育活动感染发生的改变‘Diprivan’:USAand

ROWspontaneousreportsof

clusters

of

infection美国和其他国家关于得普利麻致感染的一些报道1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

19991614121086420

USA

ROWNo.

reports

ofclustersUpdated

from

Hart2000感染UGermany

SouthAfrica

Yugoslavia

口

France

Belgium

Canada

Mexico

Korea

Thailand

Greece

Indonesia

Turkey

Croatia

Italy

USA得普利麻发生感染报道2018161412108642019891990

199119921993199419951996199719981999NumberofClusters在美国得普利麻导致机体并发症的报道 Jan93-Jun96-

Diprivan Jul96-Dec99

-ZD0859#1250200150100500A

D

F

H

JL

NQTNoof

reports

receivedBodysystem得普利麻抑菌配方的安全性•临床上近5千万病人的应用及阿斯利康有

关安全性方面的综述资料提示：在得普

利麻中加入0.005%依地酸二钠对机体没

有不良影响小

结•得普利麻抑菌配方安全性–在应用得普利麻抑菌配方以前，公司接到一些由于受

到意外的外源性微生物污染而导致并发症的报道–

自1996年得普利麻抑菌配方已在5千多万病人中使用–

自得普利麻抑菌配方应用以来，公司未接到由于外源

性微生物污染而导致并发症的报道–机体能象耐受得普利麻一样耐受得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方在ICU的应用得普利麻抑菌配方可能改善生存率得普利麻的临床应用•ICU机械通气病人的镇静–

与咪唑安定的不同点•

更短的脱机时间

•

可控性•

性价分析美国临床试验的测定参数•危重病人的安全性及效应•与得普利麻药代动力学的比较•

阳离子及微量元素平衡–

对健康人Ca2+

及甲状旁腺素的影响–

对危重病人微量元素的影响(Ca2+,Zn2+,Co2+,Cu2+,

Fe2+)–

肺功能障碍的内科ICU病人的矿物质代谢–

肾功能不全病人的阳离子代谢–

心脏手术期间钙和镁的平衡得普利麻与得普利麻抑菌配方在ICU的临床试验•

三个临床试验•

外科ICU•内科ICU

•

肾衰竭•

双盲、随机•

临床镇静最长达21天No

EDTA