上市后药品安全监测课件

上市后药品安全监测北京市药品不良反应监测中心

2024/11/251药品不良反应监测工作的必要性2医院药品不良反应监测工作4药品不良反应相关基础知识31药品不良反应监测工作背景及现状33从FDA监管历程看我国监管方向52024/11/2521基础知识药品不良反应相关概念药品不良反应的分类药品不良反应的发生率药品不良反应的可能原因2024/11/253药品不良反应新的药品不良反应药品严重不良反应药品突发性群体不良事件不良事件/药品不良事件相关概念药品不良反应报告和监测药品不良反应相关概念2024/11/254药品不良反应(ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。要素:药品必须合格用药必须符合药品说明书明示的规定出现了与用药目的无关的或意外的有害反应药品不良反应相关概念2024/11/255正确认识药品不良反应

ADR≠药品质量问题(伪劣药品)

ADR≠医疗事故或医疗差错

ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用药品不良反应相关概念2024/11/256新的药品不良反应???新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书**偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式药品不良反应相关概念2024/11/257药品严重不良反应药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应:引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。药品不良反应相关概念2024/11/258药品突发性群体不良事件

指突然发生的,在同一地区,同一时段内,使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良事件。药品不良反应相关概念安徽泗县的甲肝疫苗事件2024/11/259AEADEADR用药期间因果关系药品不良事件(ADE):药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE):是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。

不良事件/药品不良事件药品不良反应相关概念2024/11/2510药品不良反应报告和监测指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身！药品不良反应相关概念2024/11/2511药品上市前研究的局限性该软件的优点14235试验设计太单纯病例太少研究时间太短用药对象条件控制太严试验对象年龄范围太窄2024/11/2512临床试验的最低病例数（试验组）要求:Ⅰ期--20～30例Ⅱ期---100例Ⅲ期--300例Ⅳ期--2000例2024/11/2513欲发现1,2,3例ADR需观察病例数

(95%把握度)ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0002024/11/2514药品不良反应的分类2.按严重程度分类1.按发生时间分类3.按药理作用分类4.按发生机制分类2024/11/2515按发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性:0-60分钟亚急性:1-24小时潜伏性:大于2天药品不良反应的分类2024/11/2516按严重程度分类轻度(Mild):轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate):明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe):不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。药品不良反应的分类2024/11/2517A型(量变型异常):是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。特点:常见剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现胃复安-锥体外系反应阿司匹林-胃肠道反应按药理作用分类药品不良反应的分类2024/11/2518注射用青霉素钠-过敏性休克B型（质变型异常）:是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点:罕见非预期的较严重时间关系明确药品不良反应的分类2024/11/2519己烯雌酚-阴道腺癌C型:一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。特点:背景发生率高非特异性（指药物）没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清药品不良反应的分类2024/11/2520按发生机制分类A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F类(familial):家族性反应；特异质反应G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致H类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明药品不良反应的分类2024/11/2521药品不良反应的发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见:≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000国际医学科学组织委员会(CIOMS),19952024/11/2522药品不良反应的可能原因ADR发生的可能原因药物因素机体因素给药方法其他因素2024/11/2523药物因素1.药理作用长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。2.药物相互作用3.药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用2024/11/2524合并用药种类与ADR发生率之间对应关系25药物因素4.药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5.药物杂质的影响青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。2024/11/2526机体因素1．年龄儿童、老年人＞年轻人2．性别女性＞男性2009年性别比0.72:13．病理状态肝、肾功能减退者＞健康人2024/11/2527机体因素4．遗传和种族原因:遗传因素（遗传变异基因）→影响药动学和药效学→人体对药物的反应性明显不同。遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起溶血性贫血。5．食物、营养状态2024/11/2528给药方法1.给药途径如静脉注射用药因其作用快、吸收完全，长期用药后可造成药物在体内的蓄积，较易发生不良反应。2.给药间隔和时辰洋地黄夜间敏感，是白昼的40倍。3.给药剂量和持续时间用药持续时间长、长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

2024/11/2529给药方法4.配伍和给药速度滴速过快导致血药浓度升高过快,单位时间进入体内的内毒素量有可能超过阈值,对体质虚弱或敏感患者,可能引起输液反应。5.减药或停药如治疗严重皮疹,停用糖皮质激素或减药过速时,会产生反跳现象。2024/11/2530其他因素1.环境2.生活、饮食习惯在服用药物的过程中饮酒，药物能加重乙醇对机体的损害，如雷尼替丁能减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃黏膜损伤。2024/11/2531药品不良反应的特殊性1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;2.特异性:因药而异;因人而异;3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累;4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例;5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;2024/11/25322必要性国内/外药品不良反应/事件开展ADR监测是法律法规的要求开展ADR监测的重要意义2024/11/2533国外药品不良反应/事件沙利度胺(反应停)事件:药物治疗史上最悲惨的药源性事件！2024/11/2534二十世纪重大药害事件回顾1939～1948年:在英国威尔士，使用甘汞作泻剂、驱虫剂，造成患者肢端疼痛症，儿童死亡585人。1939～1950年:在美国，使用黄体酮治疗先兆流产，引起女婴外生殖器男性化600余人。1953～1966年:在欧洲和美国，用非那西丁进行止痛退热，引起患者肾脏损害、肾功能衰竭2000余人。1950～1954年:在法国，使用二碘二乙基治疗疮肿和葡萄球菌感染，造成患者视神经中毒、失明、中毒性脑炎270人。2024/11/25351959～1962年:在美国，使用三苯乙醇降低胆固醇，引起患者白内障、乳房增大、阳痿、脱发1000余人。1950～1962年:在欧洲，使用反应停进行安眠、治疗妊娠呕吐，造成畸胎、多发性神经炎12000人。1960～1966年:在澳大利亚和英国，使用异丙基肾上腺素气雾剂治疗哮喘，引起患者心律紊乱、心动过速，死亡3500人。1965～1972年:在日本，使用氯碘奎治疗肠道感染，引起患者亚急性脊髓视神经痛综合征（SMON）7865人，死亡394人。2024/11/2536发生于我国的药品不良反应/事件90年代统计,我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%,约100万人,并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋,氨基糖甙类(包括庆大霉素,卡那霉素等)占80%。药物性耳聋2024/11/2537苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现:跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元38

《中华人民共和国药品管理法》第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应,必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。法律法规的要求2024/11/2539《药品不良反应报告和监测管理办法》第二条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第四条本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构,药品不良反应监测专业机构,（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。法律法规的要求2024/11/2540第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作,发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理,并填写《药品不良反应/事件报告表》,每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告,其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告,死亡病例须及时报告。第三十条药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据,不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。法律法规的要求2024/11/2541拜斯亭降低血脂1997年上市横纹肌溶解肾功能不全2001年撤市修改说明书弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务开展ADR监测的重要意义2024/11/2542促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作,有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力,注意选用比较安全的品种,避免配伍禁忌,从而提高了合理有效用药水平。开展监测的重要意义2024/11/2543

工作背景美国FDA提出风险警示头孢曲松钠新生儿死亡含钙溶液/药物合用肺、肾中出现钙-头孢曲松钠沉淀物生产企业联合发布消息修改药品说明书促进临床合理用药开展监测的重要意义2024/11/2544促进临床合理用药开展监测的重要意义2024/11/2545促进临床合理用药发布《药品不良反应信息通报》（第14期）-2008年7月

警惕头孢曲松钠的严重过敏反应

头孢曲松钠临床使用中应注意的问题

开展监测的重要意义2024/11/2546

国家中心对此提出关注提出安全建议对该品种通报分析、评价清毒、解毒、利湿控制感染两次蒸馏鱼腥草注射液三白草科植物蕺菜鲜品过敏性休克暂停该品种为遴选、整顿和淘汰药品提供依据开展监测的重要意义2024/11/2547具有药理作用非索非那定不能透过血脑屏障，成为最受欢迎的抗过敏药物特非那丁死亡报告新型抗组胺药心脏毒性撤市特非那定代谢产物促进新药的研制开发开展监测的重要意义2024/11/2548米诺地尔:降压药—长毛—改做生发剂沙利度胺:抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤酮康唑:抗真菌—降低血睾酮水平—治疗晚期前列腺癌西地那非:抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED)他汀类:调血脂—刺激骨的形成—治疗骨质疏松性骨折老药新用开展监测的重要意义2024/11/2549收集ADR报告

分析

评价

研究

发布信息

采取措施

避免重复发生

齐二药事件我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用,充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义及时发现重大药害事件,防止药害事件的蔓延和扩大,保障公众健康和社会稳定开展监测的重要意义2024/11/25503背景与现状发展历程监测工作现状2024/11/2551发展历程监察中心成立试点加入WHO合作组织正式更名监测中心1989年1999年1998年2024/11/25522000年6月2001年11月1999年11月

国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》

召开国家药品监督管理局成立以来的第一次全国ADR监测工作会

国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立监测工作发展历程2024/11/25532003年2004年3月2001年12月正式施行的《中华人民共和国药品管理法》第71条明确指出：“国家实行药品不良反应报告制度”

《药品不良反应信息通报》向社会公开发布

《药品不良反应报告和监测管理办法》颁布实施监测工作发展历程2024/11/2554信息网络建设基层用户共33878个,其中医疗机构用户18215个,占53.8%；企业用户12881个,占38.0%；监测机构用户2414个,占7.1%；个人及其他用户368个,占1.1%。－－数据截至2009年12月31日全国药品不良反应监测网络的覆盖面越来越广泛2024/11/2555药品不良反应报告系统日臻成熟稳定:2008年:653087份

2009年:638996份病例报告增长情况2024/11/2556信息反馈2024/11/25574医院监测工作医疗机构开展ADR监测的意义和作用医疗机构开展ADR监测的优势医疗机构监测工作模式探讨2024/11/2558医疗机构开展ADR监测的意义和作用药品不良反应监测可提高合理用药水平药品不良反应监测促进临床药学的发展药品不良反应监测可加强护理质量药品不良反应监测降低医疗费用,减轻患者负担2024/11/2559医院开展ADR监测的优势医院常常是发现不良反应的第一个地点。医务人员常常是ADR的直接接触者。医务人员是ADR患者的主要救治者。药品不良反应的深入研究离不开医院。2024/11/2560住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计:2024/11/2561药品不良反应的报告来源分布－－国家中心2009年数据2024/11/2562护士

监测领导小组

专(兼)职ＡＤＲ监测员

医生药师

监测网络人员构成医疗机构ADR监测工作模式探讨监测网络人员构成2024/11/2563院内ADR报告流程药品不良反应监测领导小组临床科监测员专(兼)职收集员评价专家组医生、护士上报各药房、临床药学室收集站患者、亲属、陪护64如何发现确定重点监测病人－－肝、肾功能差的病人、老年人、多药共用的病人……,从有易患因素的病人着手；确定重点监测药物－－治疗剂量范围狭、作用广……,从容易引发ADR的药物着手；从病历中的“指示剂”药物着手；从“指示剂量”着手－－突然减小剂量；从突然停用药物着手；从减少用药次数着手；从异常实验室检测数据着手－－包括血药浓度；从有不良药物相互作用着手；2024/11/2565药品不良反应报告报告的原则1报告的程序2报告的时限3报告网络42024/11/2566药品不良反应/事件报告的原则可疑即报你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！2024/11/2567国家药品不良反应监测中心市级药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心医疗卫生机构；药品生产、经营企业；个人省级食品药品监督管理局/省卫生厅WHO国家食品药品监督管理局/卫生部

药品不良反应/事件报告的程序2024/11/2568药品不良反应/事件报告的时限--报告单位死亡病例

严重的或新的一般的及时报告15日之内每季度向省、市（自治区）2024/11/2569全国药品不良反应监测网2024/11/2570二、美国药品不良反应监测体制

711.相关法案及背景2.监测体系3.FDA安全监测流程

2024/11/25食品、药品法的重要里程碑72公共卫生服务法案1902年生物制品控制法案1906年纯净食品、药品法案1938年的联邦食品、药品化妆品法案1951年的Durham-Humphrey修正案1958年食品添加剂修正案1962年的药品修正案2024/11/25731968年的兽药修正案1976年的医疗器械修正案1980年的婴儿配方法案1990年的营养标签和教育法案1994年的饮食补充剂及健康教育法案2002年的生物恐怖法案2006年的食品过敏标示及消费者保护法案2007年的食品和药品管理修正案

2024/11/25741906年纯净食品药品法案背景美国南北战争更促进了资本主义经济发展,为追求利润最大化,商业行为中充满投机和弄虚作假行为,可谓“假药的黄金时代”,“假药的盛行程度可谓登峰造极”。当时所谓的“专利药品,并没有专利,而是配方不公开,医生和使用者都不知道这些“药品”的配方是什么,但是,商人为这些包装申请专利,再加上夸大的虚假的宣传广告来推销假药,在有良知的专业人士,包括媒体呼声与压力下,1906年6月30日,国会通过首部《食品和药品法》,当时罗斯福总统签字批准。所以也称为纯净食品药品法。2024/11/2575专利药仅靠购买者判断吹嘘及夸大疗效酒精为这些药的主要成分还含有一些成隐及危险性成分2024/11/25761906年法的局限性没有食品质量或标识标准化的规定消费者没法知晓所购产品是否低劣的2024/11/25771906年法的进步之处革新了食品供应在食品加工过程中更注重食品的卫生不鼓励使用化学防腐剂针对成份,革新了新的药品标示联邦食品、药品检查员的现场检查,标志着FDA的建立和运行。2024/11/25781938年的联邦食品、药品化妆品法案背景１９３７年秋天，美国田纳西州的一家制药公司生产和销售以二甘醇作为溶剂的磺胺口服液，命名为（磺胺酏剂），在2个多月时间里导致107人死亡，大部分都是儿童。该制药公司的首席化学家在事故发生后也自缢身亡。这位“首席化学家”，还有这家药厂是怎么来确定这个配方的呢？原来是“逐一尝试了各种磺胺制剂，最后认为稍有甜味的二甘醇最合适”，在被调查时表示，“出厂前没有做安全试验，政府也没有规定药厂有义务做这类安全试验”。悲剧就这样“没有违法的情况下”发生了！2024/11/25791938年联邦食品药品化妆品法所有新药上市前都应证明它的安全性药品的标签应有安全使用说明为了消费者的利益制定了食品标准将化妆品及医疗器械也列入FDA的监管范围2024/11/25801938年的法律对政府监管和对制药业来说，都是一个标志性事件。从政府监管看，FDA从此加强了它的权威性，加强了对消费者权益的保护。与1906年的法律比较，有以下几点突出进步，第一，监管范围扩大到化妆品和医疗器械，第二，药品在上市前必须证明产品的安全性，禁止向食品中添加有毒物质，同时规定有毒物的安全允许量，第三，可以进行工厂审核。FDA的机构和人员达到调整与充实:现代的ＦＤＡ机构逐步形成。工作人员数量，也从３０年代的２００多人增加到５０年代的近千人，直至目前９０００多人的庞大队伍。意义2024/11/2581对制药业来说，这个法律是第一个要求在药品销售前进行科学实验的法律，药品生产商被迫投入人力物力进行药品的安全性试验.在20世纪20年代，美国整个制药行业仅有数千人研发人员，大部分人还只是从事化学研究.新法的实施，迫使过去对科研不感兴趣的制药商必须雇用医生和科学家来做科学研究，到了20世纪40年代，研究队伍即扩大到数万人。一个以开发和研究为基础的现代制药业开始出现！2024/11/25821962年药品修正案FDA官员、医学博士凯而西博士以科学公正的态度,顶住了来自公司以至她的上司的压力,不批准该药的上市,至此,避免1万名婴儿出现先天性畸形。这位女医生在1962年获得肯尼迪总统颁发的杰出联邦公民服务奖。就这样,<1962年药品修正案>在当年10月在国会两院全票通过,经总统签字正式成为法律。2024/11/2583药品监管的变化新药必须基于安全、有效才能获得上市要确定制药业的良好生产规范（GMP）对处方药广告采取新的控制制定了新的患者权益保护政策对1938—1962年仅基于安全性而获准上市药品进行进行回顾性评价

2024/11/25842007年的药品和食品修正法案美国的药品不良反应监测体系主要是由FDA负责,属于FDA药品安全监管体系中的一部分,是FDA药品安全监测的最主要内容。一直以来,FDA药品安全监管体系都是全世界各个国家学习的楷模。然而,近年尤其是万络事件该体系却屡屡受到社会各界的批评和指责,