分次放射治疗的生物学基础课件

问题分次方案选用的理由？放射生物学=药理学是否有更合理的分次方案？肿瘤特征生物分子指标周边危及器官患者合并疾病和一般状况治疗目的射线，设备，技术综合方案怎样提高放疗疗效？11/24/20241分次放射治疗的生物学基础其他放疗中断或更改分次方案的依据不同放疗手段的相加性？再程放疗剂量的给予IMRT、IGRT、SRS等剂量的特殊性，与常规剂量分割模式的矛盾研究分次效应的艰巨性和重要性11/24/20242分次放射治疗的生物学基础第一课大纲（一）放射生物学基本概念细胞死亡细胞存活曲线LETRBEOERLQ模型α/βTpot（二）放射生物学中的4Rs及临床应用价值Repair再修复Redistribution细胞周期再分布Reoxygenation乏氧细胞的再氧合Repopulation再群体化11/24/20243分次放射治疗的生物学基础第二课大纲（一）常规分割放疗定义优缺点注意事项提高放射治疗疗效的途径：（二）非常规分割放疗超分割定义临床应用加速分割定义临床应用（三）未来研究方向IMRT面临的问题靶向治疗保护剂增敏剂（同步化疗）11/24/20244分次放射治疗的生物学基础放射生物基本概念GycGyRADREMSvLETOERBEDEUDNTCPTCP11/24/20245分次放射治疗的生物学基础放射生物基本概念11/24/20246分次放射治疗的生物学基础放射生物基本概念rad-basicunitformeasuringradiation(100rads=1Gray)rem-quantifiestheamountofdamagethatissuspectedfromaparticulartypeofradiationdose(100Rem=1Sievert)11/24/20247分次放射治疗的生物学基础Substance

HalfLife

Emit

UseAmericium241458yearsa,g SmokeDetectorsCobalt605.3yearsb,g MedicalTherapyPlutonium23887yearsa Thermoelectricgen.Plutonium23924,400yrsa ReactorsandWeaponsRadium2261,620yrsa MedicalTherapyUranium(natural)millionsyrsa,

b,g ReactorsandWeaponsIridium19274daysb,g IndustrialRadiography放射生物基本概念11/24/20248分次放射治疗的生物学基础射线作用原理作用的靶：DNA,双链断裂（DSB）有15~20核苷酸大小，可造成：微核染色体畸形失去持续增殖能力＝死亡11/24/20249分次放射治疗的生物学基础射线作用原理

物理化学反应影响因素细胞内环境：自由基水85％.OH（生物分子损伤的65％）O2：参与形成自由基；固定自由基损伤；限制化学修复。

电子亲和物

巯氢基分子：作用相反射线的质，剂量和剂量率11/24/202410分次放射治疗的生物学基础射线作用原理

物理化学反应影响因素细胞的敏感性－－生化结构和基因构成特定分子线粒体细胞膜脂质生长因子受体信号传导通路（外部内部）（乏氧，细胞因子细胞连接，细胞外基质），导致：细胞死亡或存活细胞周期阻滞或前进DNA损伤修复或不稳定（细胞感知放射损伤的方式再决定细胞最终反应中起重要作用）11/24/202411分次放射治疗的生物学基础直接vs间接作用间接作用:电子作用于水，形成.OH自由基(2/3x-线生物损伤).

能被增敏剂和防护剂修饰直接:

电子直接作用于靶分子(高LET).

不能被增敏剂和防护剂修饰11/24/202412分次放射治疗的生物学基础射线作用原理射线作用的交叉性与肿瘤起源与应激乏氧炎症化疗热疗氧化射线作用的特殊性：往往致死性；DNA-DSB11/24/202413分次放射治疗的生物学基础11/24/202414分次放射治疗的生物学基础11/24/202415分次放射治疗的生物学基础DSB双链断裂是电离辐射在染色体上所致的最关键损伤.单击损伤11/24/202416分次放射治疗的生物学基础DNAMutationCellsurvivesbutmutatedCancer?CelldeathMutationrepairedUnviableCellViableCell

11/24/202417分次放射治疗的生物学基础基本放射生物损伤CelldeathordysfunctionNeoplasticdiseaseImmunerelatedGeneticdefectsSystemicdiseaseReproductiveO2→H20Freeradicalsformed(OH-,H2O2,HO2)FreeRadicalsAttackmacro-moleculesThehigherthedose,themoreseveretheearlyeffectsandthegreaterthepossibilityofdelayedeffectsChemicalDamage10-10SecondsBiologicalMolecularDamageSymptomsHourstoyearsSecondstohours11/24/202418分次放射治疗的生物学基础物理阶段单次4Gy的X线人全身照射=致死(多数情况下)=70Kg的正常人,能量吸收67卡(cal)=热量—温度升高0.002℃=喝一口热咖啡=一个人从地面举起16英寸11/24/202419分次放射治疗的生物学基础物理阶段X射线的作用不在于所吸收的总能量的大小,而在于单个能量包的大小(packetsofenerge)---LET-----化学键—生物学事件11/24/202420分次放射治疗的生物学基础放射敏感性内在敏感性：分子细胞因素组织相关特性临床特征其他有再增殖能力的细胞数目功能亚单位的再增殖的潜力11/24/202421分次放射治疗的生物学基础凋亡—细胞依赖性—淋巴细胞肿瘤细胞---丧失再增殖完整性=细胞死亡?放射可治愈性=肿瘤不能增殖克隆源细胞的存活比例SF11/24/202422分次放射治疗的生物学基础放射敏感性组织的反应≠细胞的放射反应局部控制之一要求：杀灭所有肿瘤干细胞局部控制的其他要求：血管损伤（联合生物化学治疗）放疗修饰剂（肿瘤与宿主的关系，如细胞浸润，促进或抑制肿瘤生长）旁观细胞：信号－修复细胞因子，生物分子，引起正常组织的重塑11/24/202423分次放射治疗的生物学基础组织反应细胞内的信号网络：物理剂量≠生物剂量共性可预测的方式个体间相似细胞周期（周转）增殖储备正常组织的变化小：时间程度肿瘤的差异大：一些可治愈一些不可治愈11/24/202424分次放射治疗的生物学基础细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致11/24/202425分次放射治疗的生物学基础正常组织的放射反应

死亡类型

分裂性死亡（增殖性死亡,mitoticdeath）：2Gy照射，细胞2～3次分裂后一部分死亡一部分进入增殖池，导致复发

间期死亡(interphasedeath)：照射后2～6小时放射敏感细胞，具有凋亡前趋势（淋巴细胞＋；GBM－）快速凋亡11/24/202426分次放射治疗的生物学基础分裂性死亡机制M期纺锤体形成失败G2检查点丢失，导致分裂大灾难，或者不正常的染色体隔离（损伤和丢失了基因）＝染色体畸变结果凋亡坏死其他特征：延迟，分裂性死亡≠放射敏感11/24/202427分次放射治疗的生物学基础损伤的结局凋亡：I型程序性死亡，不完全依赖P53坏死：病理过程，炎症反应自我吞噬：II型程序性死亡分化，衰老，静止：保留部分功能11/24/202428分次放射治疗的生物学基础存活与细胞微环境生长因子，细胞接触，细胞外基质放射抵抗：生长因子激活的淋巴细胞促有丝分裂原纤维母细胞生长因子提高内皮细胞的放射抵抗性放疗增敏：靶向药物存活与细胞微环境PLDR：接触抑制TNF11/24/202429分次放射治疗的生物学基础凋亡与反应凋亡前细胞过多（超过需要）时，放疗引起的快速凋亡，将对个体影响很小。如WP53和P53裸鼠的肠道照射研究11/24/202430分次放射治疗的生物学基础正常组织反应一种组织可含有多种细胞类型，可表现急性和晚期反应。而且急性与晚期反应有一定相关，如纤维化或坏死与湿性脱皮和急性溃疡，溃疡与狭窄等。11/24/202431分次放射治疗的生物学基础正常组织反应发生在标准放疗（6～8周）内。干细胞。可矫正。亚急性反应：放疗后几个月如：Lhermitte’ssyndrome,嗜睡，亚急性肺炎。可逆晚期反应：受多种因素影响（手术，化疗，外伤，感染）。难逆转，不可矫正。反应程度与疗效不一定相关急性反应不一定与晚期反应相关（同步化疗可利用）11/24/202432分次放射治疗的生物学基础正常组织反应的决定因素FSU:功能亚单位的排列方式，串联或并联；FSU损伤的数目；FSU储备的数目。微血管损伤支持组织的损伤（基质或间质细胞）细胞增殖动力学和总剂量11/24/202433分次放射治疗的生物学基础损伤的耐受严重受损：发生率5%重度损伤：发生率10~25%损伤对患者的威胁？急性反应：头3个月晚期反应：放疗后3个月11/24/202434分次放射治疗的生物学基础并发症急性组织反应晚期组织反应11/24/202435分次放射治疗的生物学基础急性反应发生的时间依赖于细胞周期时间粘膜反应—放疗第2周皮肤反应–放疗第5周放疗结束后数周消退RTOG–急性反应<治疗后90天(表面上皮损伤治愈常在治疗后20-40天)11/24/202436分次放射治疗的生物学基础急性反应粘膜反应–强度-是剂量增加方案的限制性毒性加速分割–增加急性毒性常用的常规分割的最大耐受剂量取决于晚期组织损伤11/24/202437分次放射治疗的生物学基础急性反应11/24/202438分次放射治疗的生物学基础晚期反应损伤常是永久性的细胞增殖慢(纤维母细胞,神经元细胞)发展需数月-数年口腔干燥,龋齿,纤维化,软组织坏死,神经损伤最常见：口腔干燥11/24/202439分次放射治疗的生物学基础晚期反应11/24/202440分次放射治疗的生物学基础晚期反应口腔干燥损伤浆液腺细胞可以部分修复导致龋齿(射野内或射野外)软组织坏死粘膜溃疡,损伤血管连接组织可能导致骨或软骨坏死11/24/202441分次放射治疗的生物学基础晚期反应11/24/202442分次放射治疗的生物学基础晚期反应纤维化严重的问题,总剂量的限制性因素皮下纤维化–非常严重大分割增加纤维化危险眼睛–白内障,视神经损伤,视网膜病变耳–严重的中耳炎(NPC,感觉神经性耳聋SNHL）11/24/202443分次放射治疗的生物学基础晚期反应11/24/202444分次放射治疗的生物学基础晚期反应中枢神经系统灾难性脊髓病(30Gy/25F)颈部屈曲时电击感(Lhermitte征)横贯性脊髓炎(50to60Gy)嗜睡综合症(治疗后数月)嗜睡,恶心,头痛,中枢神经麻痹,共济失调自限性,暂时性脑坏死(65to70Gy)–永久性11/24/202445分次放射治疗的生物学基础Acutevs.LateTissue(Organ)Effects早期反应

治疗后发生灶(数分钟→天)炎症,水肿,脱皮,骨髓抑制,出血,…晚期反应潜伏期肠(数周→年),纤维化,萎缩,溃疡,狭窄,心衰,…11/24/202446分次放射治疗的生物学基础正常组织放射反应-小结头颈部肿瘤中放疗起重要作用放射物理和放射生物基础知识解释放疗方案和并发症基础知识对与象患者咨询解释非常重要11/24/202447分次放射治疗的生物学基础急性反应和晚期反应的关系由急性放射反应也不大可能就能导致长期慢性的动脉粥样硬化疾病。因此，放射晚期反应有可能是反应性的。组织放射性照射后，除了水分子电离快速爆发，产生大量的自由基外，还有慢性自由基产物和受损组织的氧化应激（OxidativeStress，OS）。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。很有可能是慢性氧化应激的诱导了放射晚期损伤11/24/202448分次放射治疗的生物学基础肿瘤的放射反应细胞丢失因子：凋亡，坏死，脱落。体积倍增时间60天Tpot：3～7天肿瘤退缩快，不能缩短治疗时间（增殖）Tpot的准确性：？地位？11/24/202449分次放射治疗的生物学基础FactorsAffectingTumorGrowth细胞周期时间同一肿瘤的细胞奏起时间差异很大.某些肿瘤细胞周期很慢相同类型的肿瘤可以有不同的细胞周期时间细胞周期慢多为良性细胞周期块多为恶性11/24/202450分次放射治疗的生物学基础FactorsAffectingTumorGrowth增殖分数(细胞群体中处于增殖的细胞部分所占比例)肿瘤的多数细胞不在细胞周期内细胞周期细胞富氧供和营养增殖分数大于10%的非常少见.增殖分是数可小于1%大的增殖分数常见于增殖快的肿瘤.11/24/202451分次放射治疗的生物学基础FactorsAffectingTumorGrowth细胞丢失因子肿瘤细胞有多种丢失方式.NonviablereplicationofderangedcellswillresultinlossofthosecellsDNAistooalteredforafunctionalcelltoexistAnoxia,celldeathfrompoorbloodsupplyAttackofantigenticcellsbyimmunesystemMetastasistobloodstream>vastmajoritydie11/24/202452分次放射治疗的生物学基础FactorsAffectingTumorGrowth肿瘤氧合低氧合=低增殖低氧合=细胞死亡增加随着肿瘤体积增大，肿瘤氧合下降慢性和暂时的乏氧都会产生效应.11/24/202453分次放射治疗的生物学基础放射生物（一）细胞存活曲线细胞存活和敏感性11/24/202454分次放射治疗的生物学基础间接反应链电离，激发:

H2OH2O++e-

H2O+isanIonRadical自由基形成:H2O+

H++OH•

11/24/202455分次放射治疗的生物学基础存活的定义非增殖，分化好的细胞:丧失特殊功能例如：神经和肌肉细胞增殖细胞:丧失完整的增殖能力(增殖性死亡)存活,必须能增殖(克隆).(相对于整个器官)损伤的细胞可能分裂几次,但最终死亡-因为不能存活11/24/202456分次放射治疗的生物学基础细胞存活的检测

平板培养11/24/202457分次放射治疗的生物学基础体外的存活曲线11/24/202458分次放射治疗的生物学基础11/24/202459分次放射治疗的生物学基础人类细胞的存活曲线11/24/202460分次放射治疗的生物学基础细胞存活曲线的描述细胞存活分数(对数坐标)vs

剂量高密度电离辐射(α-粒子,中字)起始就一直为线性;1个参数:（斜度Do)稀疏密度电离辐射:(x和电子线)初始斜度D1终末斜度D2中间的肩区,norDq描述资料采用线性二次方程拟合:S=exp(-αD-βD2)在几十Gy的剂量范围内拟合很好提示有两种杀灭方式:αtoD,βtoD2

11/24/202461分次放射治疗的生物学基础Meaningofαandβ11/24/202462分次放射治疗的生物学基础

Linear-QuadraticModelCellSurvival(1fraction):

单击损伤

不可修复

无分隔效应

亚损伤相互作用

部分损伤修复有分隔效应11/24/202463分次放射治疗的生物学基础Surviving1:单击单靶模型(A),单击多靶模型(B)11/24/202464分次放射治疗的生物学基础指数“单击”曲线

细胞（或生物大分子）的存活分数为辐射剂量的简单函数。见于病毒或酶的灭活，以及少数哺乳动物细胞的杀灭。属于单击单靶模型。D37的倒数即为存活曲线斜率。D37：引起细胞（或酶分子）63％死亡（或失活）的照射剂量。11/24/202465分次放射治疗的生物学基础多靶“单击”模型假设在细胞死亡前有两个或多个靶受到一次击中。剂量存活曲线的直线部分斜率的倒数为D0---平均致死剂量。曲线初始斜率不等于0，即在很低剂量时仍有一些细胞死亡。这个模型对许多哺乳动物细胞都适用。11/24/202466分次放射治疗的生物学基础Surviving2:Two-componentmodel(A),LQ-model(B)11/24/202467分次放射治疗的生物学基础Effectoffractionation:LQmodelused11/24/202468分次放射治疗的生物学基础D0值：细胞的平均致死剂量（meanlethaldose）剂量存活曲线的直线部分斜率的倒数D0愈小，斜率愈大D0值大小代表细胞放射敏感性的高低从存活曲线对数坐标0.1和0.037各作一条与横坐标相平行的线与曲线相交，从这两个交点分别作垂直线与剂量轴相交。相交点剂量之差即为D0值，多在1～2Gy细胞存活曲线的参数11/24/202469分次放射治疗的生物学基础

Dq值准阈剂量（quasithreshoulddose）细胞积累亚致死性损伤的能力，与损伤修复有关。克服肩区所需的剂量由纵坐标1.0处作一条与横坐标的平行线，与外推线的交点在横坐标上投影点的数值即为Dq多在0.5～2.5Gy11/24/202470分次放射治疗的生物学基础

n值代表细胞内靶的个数或所需击中靶的次数将直线部分外推与纵坐标相交点的数值即为外推n值（extrapolationnumber)多为1～311/24/202471分次放射治疗的生物学基础

D37值引起细胞（或酶分子）63％死亡的照射剂量D37＝D0+Dq单靶单击时，剂量存活曲线无肩区，Dq为0，此时D37就等于D011/24/202472分次放射治疗的生物学基础ClassicaldescriptionofsurvivalcurveLowdoses:“shoulder”region,wheresurvivalfallsslowlywithdoseHigherdoses:regionwheresurvivalcurvebendsandsurvivalshowsgreaterchangewithincreasingdoseHighdoses:regionwheresurvivalfallsrapidlywithdose11/24/202473分次放射治疗的生物学基础Mostmodelsusedtofitsurvivalcurvesarebasedoncurveswiththisgeneralshape.CurvesbasedonTargetTheorySingletarget-singlehitMulti-targetsinglehitCompositecurves(erroneouslycalledmultitargetinsomeeditionsofHall’sbook)Curvesbasedonlinear-quadraticmodel11/24/202474分次放射治疗的生物学基础Bothtypesofmodelsareclearlyover-simplificationsofthetruedose-responsecurvesforrealcellpopulations Thisisbecomingincreasinglyevidentasmoreprecisemeasurementsofcellsurvivalcurvesaremadeusingmicrobeamirradiatorsthatcanirradiateindividualcellswithpreciselyknownnumbersofphotonsorparticles.11/24/202475分次放射治疗的生物学基础Whencellsareirradiatedwithverylowdosesofradiation,theinitialshapeofthesurvivalcurveisfoundtobecomplex,witharegionofhypersensitivityatverylowdoses11/24/202476分次放射治疗的生物学基础Thereisincreasingevidenceforhypersensitivityandotheranomalouseffectsatverylowradiationdoses“Lowdosehypersensitivity”Hypersensitivityatverylowsingledoses“Adaptiveresponse”SeeninfractionatedandprotractedtreatmentsLowinitialdoseofradiationinducesresistancetosubsequentirradiation“Bystandereffects”UnirradiatedcellsareaffectedbyirradiationofneighboringcellsContacteffects–requiringintimatecell-cellcontactEffectsfromdiffusiblefactorsCanaffectsurvival,mutation,transformation,etc.Varywithcelltype,doseandotherfactors11/24/202477分次放射治疗的生物学基础Reminder:Allcurvesareplottedonsemi-logplots11/24/202478分次放射治疗的生物学基础Targettheory:singletarget,singlehitsurvivalcurveAssumptionsCellcontainsasingletargetIfthistargetishitwithatleastonephoton(orparticle)thecelldiesIfthistargetisnothit,thecelllivesProbabilityofcellsurviving=probabilitythatcellisnothitNoshoulder–survivaldecreasesexponentiallywithdoseD0=doserequiredtoproduceanaverageof1hitpertarget(andpercell)=1/e=measureofsensitivityoftarget(cell)Eachincrementofdoseisequallyeffective11/24/202479分次放射治疗的生物学基础Multi-target-singlehitsurvivalcurveAllcellsareidenticalEachcellcontainsseveraltargetsn=numberoftargetsIfallntargetsarehit,thecelldiesIfoneormoretargetsremainunhit,thecellsurvivesThesurvivalcurvebeginswithinitialslopeofzero(flat)becausetheprobabilitythatalltargetsarehitiszeroatverylowdosesThenitcurvesThenitbecomesexponentialathighdoses,becauseonlyoneunhittargetremainsineachcell.11/24/202480分次放射治疗的生物学基础ParametersusedtodescribethesecurvesD0=doseneededtoreducesurvivalby1/eonlinearportionofsurvivalcurve(i.e.whenonlyonetargetremains)=meandoseneededtohitandinactivateonetarget=measureofsensitivityoftargetn=extrapolationnumber=numberoftargets=measureofwidthofshoulderDq=quasi-thresholddose=measureofwidthofshoulderLn(n)=Dq/D0

D10=dosetoreducesurvivalby1/10=2.3D0(usedincalculationsoftumorcellsurvivalinHallandGiaccia’sbook)11/24/202481分次放射治疗的生物学基础EffectofchangingDoandn11/24/202482分次放射治疗的生物学基础ImplicationsCellscanaccumulatesublethaldamage(SLD)SLDisnotlethalSLDlesioncancombinewithotherSLDlesiontoproducelethaldamageIfthisdamagecanberepairedafterirradiation,thenfractionatingtheirradiationresultsinlesscellkillingIfthisdamagecanberepairedduringirradiation,protractingtheirradiationresultsinlesscellkillingSmalldoses(ontheshoulder)havelesseffectperGythanlargerdoses11/24/202483分次放射治疗的生物学基础Effectoffractionation(solidlines)orprotraction(dottedline)ofradiation11/24/202484分次放射治疗的生物学基础Effectofshoulderwidth(n)onfractionation11/24/202485分次放射治疗的生物学基础Compositesurvivalcurve:Single-target,single-hitsurvivalcurve(D1)+multitargetsinglehitsurvivalcurve(D0)Initialslope=1/D1Finalslope=1/D0UsedtogetafiniteinitialslopeforthesurvivalcurveNotwidelyusedinmodeling–difficulttohandleandnotespeciallyusefulinanypracticalcontext11/24/202486分次放射治疗的生物学基础LinearquadraticsurvivalcurveInitialcomponentforwhichsurvivalfallsexponentiallywithdose(linearcomponent)Latercomponentforwhichsurvivalfallswithsquareofdose(quadraticcomponent)Severaldifferenttheoreticalbasishavebeenusedtojustifythesecurves:shapesofdoseresponsecurvesforinductionofchromosomedamagemodelsconsideringnonrepairableandrepairabledamagemodelsconsidering“onehit”and“twohit”damage11/24/202487分次放射治疗的生物学基础Linearquadraticsurvivalcurve:implicationsAnydoseofradiation,nomatterhowsmall,hasafinitechanceofkillingacellTheeffectofradiationincreasescontinuallywithincreasingdoseathighdoses(thisisnotinagreementwiththeradiobiologicaldata)Protraction,fractionationincreasesurvivalonlyifthedoseishighenoughthatyouareonthecurvingpartofthesurvivalcurveEffectoffractionationvarieswith/ratio)11/24/202488分次放射治疗的生物学基础/ratioAtD=/,damagefromlinearkilling=damagefromquadratickillingI.e.Equalamountsofonehit/twohitdamageornon-repairable/repairabledamage(dependingonunderlyingbiologicalmodelassumed)Ratiodefines“curviness”ofsurvivalcurveRatiohasbeenusedtopredict/compareeffectsofdifferentfractionatedregimens11/24/202489分次放射治疗的生物学基础Survivalcurveswithdifferent/ratios Large/ratioEarlyrespondingtissuesMarkedinitialslopeBendsathigherdosesFlattersurvivalcurveoverrangeofclinicalfractionsMulti-hit(orrepairable)damagebecomesimportantonlyathigherdosesLesseffectoffractionationorprotractionLesseffectoffractionsize

Cancalculate/ratiowithoutdeterminingthecellsurvivalcurveandwithoutidentifyingthecriticalcellpopulation11/24/202490分次放射治疗的生物学基础Calculating/ratiosfromfractionationisoeffectdata:

plot=totaldosesneededtogiveequalearlyskinreactionsinmice

intercept/slope=/(seeHallandGiacciap322-323forderivation)11/24/202491分次放射治疗的生物学基础Fractionationisoeffectdataforsomemousetissues

fromWithers,etal.Mostdataareforfunctionalendpoints,notcellsurvival.Lateresponses=solidlines;

earlyresponses=dashedlines11/24/202492分次放射治疗的生物学基础Calculated/ratiosforsometissues11/24/202493分次放射治疗的生物学基础细胞存活曲线:小结Culturedcellswhichretainreproductiveintegritygrowseparatecoloniesataratedependingonplatingefficiency.Fractionofseededcellsthatsurvive(irradiation)andgrowintocoloniesareplottedonalogscalevsradiationdose.PlotforhighLET

radisstraightline-exponentialresponseForx-rays,curvehasinitialslope,followedbyashoulderofvaryingwidth,thenfinalslope.Reasonablyestimatedbylinear-quadraticrelationship:S=exp(-αD-βD2)Goodevidencethatnucleus(i.e.,DNA)isprimarytarget,duetoinducedchromosomalaberrations.11/24/202494分次放射治疗的生物学基础细胞周期11/24/202495分次放射治疗的生物学基础细胞周期Cellcyclephases:Mitosis:~1hourSynthesis:6-15hoursG2:3-4hoursG1:VeryvariableRadiationSensitivityversuscyclephase:

StudiedbyproducingsynchronouslydividingcellsculturesHydrodyurea:imposesblockafterG111/24/202496分次放射治疗的生物学基础细胞周期与细胞死亡Mostradiosensitivephases:M,G2,Mostradioresistantphase:S,Checkpoints:G1/S,intra-S,G2/M,DNAdamage:cellcyclearrest→repairorlossoffunction(diff.cells),lossofreproductiveintegrity(stemcells).11/24/202497分次放射治疗的生物学基础细胞存活vs细胞周期11/24/202498分次放射治疗的生物学基础细胞存活vs细胞周期11/24/202499分次放射治疗的生物学基础细胞周期放射敏感性-小结Cellcyclephases:mitosis(M),G1,DNAsynthesis(S),G2Cycletimevarieswidely,almostentirelyduetovaryingG1MaybestudiedusingtechniquesofcellcyclesynchronizationIngeneral,cellsaremostsensitiveinMandG2HighestresistanceinlateS--partlysincegenomeisdoubledForlongcyclecells,a2ndresistancepeakoccursinlateG1Resistancepatternandsensitivitycorrelateswithlevelsofsulfhydrylcompounds(naturalradioprotectors)incell.11/24/2024100分次放射治疗的生物学基础分次照射效应11/24/2024101分次放射治疗的生物学基础分次照射,损伤修复和剂量率效应11/24/2024102分次放射治疗的生物学基础照射剂量和细胞修复PLDR：Survivalofdensity-inhibitedstationaryphasecellssub-culturedimmediatelyafterirradiationorafterdelay(6or12hrs).Stationaryphasetimeinhibitsgrowth,thusallowingtimefordamagerepairbeforeattemptingcomplexmitosisprocess11/24/2024103分次放射治疗的生物学基础分次照射:存活vs分次间隔时间Hamstercellsurvivalincreasesfour-foldifheldatroomtempbetweendosesfor>1(topreventmovementthroughcellcycle).11/24/2024104分次放射治疗的生物学基础分次,修复和再分布Sincemostcellssurviving1stdosefractionareinresistantcellphases,asensitiveperiodforthe2nddoseoccursascellsmoveintoG2-Mphase.11/24/2024105分次放射治疗的生物学基础剂量率效应Idealizedfractionationexperiment:A:survivalcurveforsingleacuteexposure.F:dosegiveninseveralsmallfractionswithsufficientinrtervalforsub-lethalrepair.Withseveralsmallfractions,Fapproximatesacurveforcontinuous,lowdoserateexposure11/24/2024106分次放射治疗的生物学基础剂量率效应的各种因素因素11/24/2024107分次放射治疗的生物学基础放射损伤&剂量率效应Typesofdamage:Lethalsub-lethal:normallyrepairablewithinhourifnofurtherdamagePotentiallylethal:canbemodifiedbypost-radiationconditions (ifconditionssuboptimalforgrowth,inhibitingmitosis)Repairisstudiedviasplit-doseexperimentswithvaryingintervalSplitdoseeffectsformammalcellsfollowcyclerelatedtocellcycleand4Rs:repair,reassortment,repopulation,reoxygenationSub-lethalrepairandsurvivalcurveshoulderwidthcorrelatedHighLETradiation:exhibitsnoapparentrepairofdamageAsdoseratelowers(<30Rad/hr),killingreducedduetorepairduringexposure.Curvebecomesshallower,shoulderdisappears.11/24/2024108分次放射治疗的生物学基础放射生物OER,LET和RBE11/24/2024109分次放射治疗的生物学基础氧增强比

OxygenEnhancementRatio(OER)11/24/2024110分次放射治疗的生物学基础氧效应11/24/2024111分次放射治疗的生物学基础放射敏感性:氧效应11/24/2024112分次放射治疗的生物学基础放射敏感性和氧分压1.02.03.00204060801557602280Air100%O2HBO(3ATA)VenousBloodRelativeRadiosensitivityOxygentension(mmHg)(Rockwelletal.)Halfmaximumsensitivity=3mmHgor0.5%O2KirkpatrickJP,etal.Intl.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.59:822,2004CHOCellsRelativeRadiosensitivity11/24/2024113分次放射治疗的生物学基础肿瘤乏氧生物学HypoxicRegionBloodVesselO2/DrugConcentrationGene/ProteinRegulationIncreasedGlycolysisIncreasedAngiogenesisIncreasedGenomicInstabilitySelectionofApoptosisResistanceChemo/Radio-therapyResistance11/24/2024114分次放射治疗的生物学基础肿瘤中的乏氧细胞11/24/2024115分次放射治疗的生物学基础EvansandKoch,01乏氧(EF5,Red)和增殖(Ki67,Green)11/24/2024116分次放射治疗的生物学基础11/24/2024117分次放射治疗的生物学基础氧增强比OxygenEnhancementRatio(OER)TheratioofHYPOXICtoAEROBICIRdosesneededtoachievetheSAMEbiologicaleffects.OER=D0(hypoxic)D0(aerobic)11/24/2024118分次放射治疗的生物学基础细胞敏感性与OERResistantCellsHighOERSensitiveCellsLowOER11/24/2024119分次放射治疗的生物学基础射线质与OERX-raysneutronsa-particlesLET=2.011/24/2024120分次放射治疗的生物学基础LETandOER6011/24/2024121分次放射治疗的生物学基础氧效应是时间依赖性的1.O2needsnottobepresentDURINGradiation2.O2hastobepresentWITHINmillisecondsafterradiationRadiationIonpairsFreeRadicalsT=10-10secT

=10-5sec(0.01msec)Timedelayisdeterminedbylifetimeoffreeradicals11/24/2024122分次放射治疗的生物学基础细胞周期中OER变化小Sphase(OER=2.8-2.9)G2/Mphase(OER=2.3-2.4)G1phase>>OERremainsunchangedforALLdoselevelsinagivenphaseofcellcycle.11/24/2024123分次放射治疗的生物学基础氧效应-小结PresenceofOxygendramaticallyinfluencesbiologicaleffectOER

(doseratiowith/withoutoxygenforsameeffect)forx-rays~2at50Radandincreasesto~3at200RadOERdecreaseswithincreasingLET,reaching1forhighLETOxygenmustbepresentduringexposureforaneffectOxygen“fixes”(makespermanent)otherwisereparableindirectactiondamage(noOxygeneffectfordirectactiondamage).Smallquantities(0.5%)sufficientforsensitivitymidwaybetweenhypoxiaandfulloxygenation)Reoxygenation:cellshypoxicduringirradiationbecomeoxygenatedafterwards.Amountandspeedofreoxygenationvarieswidelyfordifferenttumors11/24/2024124分次放射治疗的生物学基础相对生物效应

RetaliveBiologicalEffection(RBE)11/24/2024125分次放射治疗的生物学基础RBE–RelativeBiologicalEffectivenessstandardradiation:250kVX-ray(60Coγ-rayrecommended)Dependson:typeofradiation,tissue,endpoint,dose,doserate,fractionation(∑:LET)11/24/2024126分次放射治疗的生物学基础线性能量传递

LinearEnergyTranferase

(LET)11/24/2024127分次放射治疗的生物学基础LET–LinearEnergyTransfer[LET]:keV/μm,X-ray,γ-photons:lowLET(sparselyionisingradiation,<10keV/μm),Energeticneutrons,protons,heavychargedparticles:highLET(denselyionisingradiation).11/24/2024128分次放射治疗的生物学基础Densityofionisation(LET)11/24/2024129分次放射治疗的生物学基础RBE,relativebiologicalefficiencyoreffect,isratioofdosesofhighLETandlowLETradiationforsamebio-effectSurvivalcurvesofmammaliancellsaftersingleexposureorfractionatedirradiation,fromE.Hall;LippincottCo,199411/24/2024130分次放射治疗的生物学基础ExampleofalteredradiobiologicalbehaviorwithhighLETradiation:effectofgrowthrateNeutronRBEvsphotonsRBEaccordingtothedoublingtimeofhumanlungmetastasis.Battermannetal.EurJCancer17:539-48,198111/24/2024131分次放射治疗的生物学基础HighLETradiationsandhypoxiccellsHumanrenalcellsT1,hypoxia,normoxia;fromBroerse&Barendsen,IJRB,13:559,1967N20211/24/2024132分次放射治疗的生物学基础LETandRBE

initiallyincreaseslinearlywithLET,increasedprobabilityofstrandbreakage,manyofwhichwillleadtoalethalevent,Asionisationsbecomecloser,yieldofStrandBreaks(SB)reduces,andsameprinciplesapplyathigherlevelse.g.chromosomaldamage

track1234567SB0112210

11/24/2024133分次放射治疗的生物学基础BED

EUD

NTCP

TCP11/24/2024134分次放射治疗的生物学基础HowcanwepictureBED?DOSESurvivingFractionImaginethedosetobegivenininfinitelysmallfractionswithnocurvaturetoslopeBEDSinglefractionDoseforsameeffectinsinglefractionDoseforsameeffectinfourfractionsIso-effectlevel11/24/2024135分次放射治疗的生物学基础BED-TheConceptRepresentstotaldoseifgiveninsmallestfractionsize11/24/2024136分次放射治疗的生物学基础BEDequationsforhighLETradiations

LowdosesorifchangesverylittlewithincreasingLETrelativetoAssumingthathighLETchangesinarerelevantathighdosesTheRBEatlowdoseTheRBEathighdoseJones,CarabeandDaleBJR2006–adaptedfortreatmentinterruptioncalculationsRBEisdL/dH11/24/2024137分次放射治疗的生物学基础HighLETradiobiology–generalprinciplesUsingBEDequationwithRBEmaxandRBEmin;low11/24/2024138分次放射治疗的生物学基础RBE≈1or1.1RBE>>1-5NeutronsMVX-raysandprotons>100MV

Cions11/24/2024139分次放射治疗的生物学基础RBEasafunctionofLETRBEmaxatLET≈100-200keV/μm11/24/2024140分次放射治疗的生物学基础RBE,LETandOER11/24/2024141分次放射治疗的生物学基础LET,OER&RBE(EBRenFrance)Tubiana,DutreixetWambersie,Hermanned,198611/24/2024142分次放射治疗的生物学基础TCPNTCP11/24/2024143分次放射治疗的生物学基础TherapeuticRatio11/24/2024144分次放射治疗的生物学基础OptimalradiotherapyTheproblemistomaximizeTCPwhilekeepingNTCPatacceptablelevelQuantitativelythisisdescribedbytheprobabilityofuncomplicatedcurePUC=TCP(1-NTCP)PUCmaxisonesolutionoftheradiotherapyoptimizationproblem(ClinicallyofteninthissolutiontheNTCPvaluesaretoohighandlowerdosesareused)11/24/2024145分次放射治疗的生物学基础Dose(andtumorcontrol)arelimitedduetotoleranceoforgansatriskVolumeeffect:increaseoftoleranceifsmallervolumeirradiatedBetterconformationofdoseenablesapplicationofhigherdoses&highertumorcontrolwithoutincreasingnormaltissuecomplicationrateTheRationaleforConformalRadiationTherapy11/24/2024146分次放射治疗的生物学基础放射生物学中的4Rs及临床应用价值

RepairRedistributionReoxygenationRepopulationRadiosensitivity？11/24/2024147分次放射治疗的生物学基础4R’sofRadiobiology1)Repair2)Repopulation3)Reoxygenation4)RedistributionResensitizationFischer-Moulderdata:7thfraction.regime:

3fr/4days

→

inversefractionationbehaviour11/24/2024148分次放射治疗的生物学基础（1）RepairSLDR为主：与射线的质，细胞非氧合状态，细胞所处的增殖周期等有关。（肿瘤G2阻滞明显，乏氧）完全修复，间隔大于6小时正常组织常比肿瘤早快完整，而且肿瘤损伤大利用差别，分次放疗达到杀灭肿瘤保护正常组织11/24/2024149分次放射治疗的生物学基础亚致死损伤的修复是影响分次反应最普遍的生物现象.不同组织的亚致死损伤修复能力各异.分次剂量对晚反应组织的保护比早反应组织为大.11/24/2024150分次放射治疗的生物学基础细胞放射损伤的类型亚致死损伤(sublethaldamage)，潜在致死损伤(potentiallethaldamage)致死损伤(lethaldamage)。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024151分次放射治疗的生物学基础亚致死损伤是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大,但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024152分次放射治疗的生物学基础潜在致死损伤

正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024153分次放射治疗的生物学基础致死损伤受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不