《药物化学》课件-第十一章 抗生素

第十一章抗生素

抗生素：生物（主要是微生物）在其生命活动过程中产生的（或由其它方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能活动的有机物质。植物：蒜素、黄连素、鱼猩草素等，绿藻、银杏、红杉等也产生抗生物质。动物：红血球素、鱼素微生物：天然抗生素均指源于微生物。抗生素产生——第十一章抗生素※古代中国人用霉豆腐治病。抗生素简史※十七世纪未，虎克用显微镜首次看到细菌。※19世纪中期，证明细菌是导致传染病的罪魁祸首，同时他们也发现一些物质能抑制细菌。※1889年法国化学家，第一次用“抗生素”这个词来命名这类物质。※19世纪未有抗生素的抗菌、治疗实验。如1899年，有人用一种叫脓毒酶的粗制抗生素来医治白喉病，但这些试验却由于种种原因未能进行下去。抗生素简史

20世纪20年代，英国细菌学家弗莱明从病人伤口脓液分离出葡萄球菌，并培养观察。

1927年,英国的细菌学家亚历山大·弗莱明在培养葡萄球菌时，标本意外地被污染了，从而长出了绿色的霉菌。而这些绿色霉菌所到之处，葡萄球菌就消失得无影无踪——即在绿色霉菌周围出现了一圈空白区域——称为抑制圈。他把这种绿色的霉菌称为“青霉菌”。

抗生素简史弗莱明对这个现象进行仔细地观察、认真地研究。他最后确认是这种青霉菌分泌了一种物质有强大的杀菌能力。他和他的助手把青霉菌接种在肉汤培养液里，让它旺盛地繁殖。然后把这些液体小心地过滤，最后才得到一小瓶澄清的滤液。他发现把这些滤液即使稀释几百倍也能杀死葡萄球菌和肺炎菌，甚至凶恶的链球菌也被它制服了。他把这种由青霉菌分泌的物质叫“青霉素”。抗生素简史然而弗莱明的发现和研究并没有引起人们足够的重视。因为这些滤液中所含青霉素的量实在太少了。一个病人如果用这种青霉素治病至少要数万毫升的滤液，因而这个实验就只能停留在试管中。他把实验结果以论文方式发表了。抗生素简史

11年过去了，英国科学家法劳来在寻找抗生素治病的新药时读到弗莱明的论文，引起了他很大的兴趣。他与化学家秦恩合作开始了制造青霉素的艰巨工作。改进了提纯青霉素的方法，但是一个比人还高大的培养罐中全部培养液只能提取出针尖大小的青霉素，而且它又是那么“娇嫩”。稍微加热就会分解；酸碱度稍微改变就会失效。抗生素简史经过几个月的努力他们才制出一小撮棕黄色的青霉素粉来。他们选择了嘴角生疮被细菌感染已经生命垂危的一名警察做试验。当给他注射了青霉素后，病人创口的脓液显著地减少了，神志开始清醒。但由于药物代谢的缘故，青霉素在体内消失得很快，只要一小时所有未起作用的青霉素就从尿液中排泄干净。这时法劳来不得不一边给病人滴注青霉素，一边收集病人排出的每滴尿液送给秦恩，让他从这些尿液中提取比黄金还珍贵的青霉素。到第五天病人的病情已基本好转了，可惜此时青霉素已用完了。将要绝迹的病菌又迅速地繁殖，重新向身体还很虚弱的病人进攻，最后还是夺去了他的生命。抗生素简史第二次世界大战爆发后，成千上万的伤病员从火线上被抬到后方医院治疗，法劳来也和他的伙伴们来到大后方的美国，继续他们的科学实验。为了提高青霉素的产量必须找寻产量高的青霉菌菌种和改善培养液。抗生素简史

1942年一些飞行员接到一个奇怪的命令，要求他们从世界各地收集一小块泥土带回美国。原来法劳来他们想从各地的土样中筛选出高产的菌种。从世界各地收集来的泥土，甚至发霉的食物、瓜果皮都集中到实验室。最后，他们从来自皮奥里亚（美国）市场上一块发霉的甜瓜皮上找到了理想的菌种——第832号霉菌。可用玉米粉和乳糖取代了以前的肉汤和葡萄糖的营养液，使产量十倍地提高。一块值得人类顶礼膜拜的甜瓜皮！抗生素简史

1943年初生产的青霉素只够医治十几个病人。而两年后，青霉素就已成为普通药房都可以买到的药物了。科学家们又研究了三千四百种土样后取得金霉素。收集了上千万个土壤标本，才分离出土霉素。从此，抗生素的家族就不断壮大。

40年代至今共发现分离出抗生素9000多种，合成及半合成近100000种。广泛应用约300种（含合成及半合成），年产量数十万吨，约60%产自中国。抗生素简史青霉素Penicillin抗生素简史抗生素简史中国青霉素之父——樊庆笙/item/%E6%A8%8A%E5%BA%86%E7%AC%99/5739453?fr=aladdin樊庆笙是江苏常熟人，他出生在1911年。樊庆笙在美国威斯康星大学留学期间，学到了大量的知识，掌握了熟练的实验技术。当时美国已经可以批量生产青霉素，樊庆笙救国之心非常迫切，1944年带着技术和生产设备（青霉素生产菌种（B21））回到祖国。躲过日本人的炮火，樊庆笙赶到了昆明。在极度艰苦的研发环境下，他坚持工作，最终帮我国提前研发出了青霉素！当时的日本都还没研发出来！

1948年，樊庆笙在上海筹建了盘尼西林厂。新中国成立，陈毅做了上海市市长，三顾茅庐，彻夜长谈，最终成功说服这位科学家出山。樊老于1998年去世。中国是抗生素生产大国，也是抗生素使用大国：2015年我国抗生素产量达12.12万吨，出口3.43万吨，出口值21.91亿美元，占整体原料药出口比重的9.53%，是我国原料药出口规模最大的品种，在国际市场中占有70%份额。抗生素微量的抗生素，例如金霉素，哪怕少到只有体重的百万分之几也足以促进动物生长。

今天，抗生素已作为必不可少的动物饲料添加剂，被加到动物的饲料中。但至今还没有人弄清抗生素是怎样刺激动物生长的。据统计全球每年消耗的抗生素总量中80％被用在食用动物身上，且其中90％都只是为了提高饲料转化率而作为饲料添加剂来使用。抗生素在畜牧业上应用

2006年1月，欧盟全面禁止在饲料中使用生长素、抗生素，中国在这方面仍未起步。“有抗食品”仍天天出现在中国千家万户餐桌上。抗生素在畜牧业上应用抗生素的出现是福是祸？1.抗生素来源（1）微生物发酵（大多数）（2）半合成（3）全合成（结构简单、性质稳定的）2.抗生素分类按来源分按作用对象分按作用机理分按化学结构分β-内酰胺类氨基糖苷类四环素类大环内酯类其它类Ｐ209抗生素类药物的分析小型发酵罐药用抗生素来源1.微生物发酵（大多数）抗生素生产车间抗生素生产车间药用抗生素来源1.微生物发酵（大多数）2.半合成：发酵产物，再结构改造3.全合成（结构简单、性质稳定的）抗生素分类按来源分按作用对象分按作用机理分按化学结构分β-内酰胺类氨基糖苷类四环素类大环内酯类其它类第一节β-内酰胺类

含β-内酰胺结构，按结构有——

经典类：青霉素族和头孢菌素族。

非经典类：碳青霉烯类、青霉烯类、氧青霉烯类、单环类。P209β-内酰胺类结构共同特点：－P2091.含β-内酰胺类环，并另一五元或六元杂环。2.羧基，酸性3.酰胺基侧链4.手性C，旋光性第一节β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的结构不同点－P209不同点青霉素类头孢菌素类结构母核母核名称6-APA7-ACA手性碳原子有3个（2S，5R，6R）有2个（6R，7R）稠合环氢化噻唑环氢化噻嗪环稳定性较差，β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭较高，C2-3位双键与N1上未共用电子对形成共轭，且氢化噻嗪环张力小于青霉素的氢化噻唑环作用机制：P2091.低浓度：抑制细菌细胞壁合成，影响增生。2.高浓度：促进细胞壁自溶酶活化，细胞壁破裂，

杀死细菌。第一节β-内酰胺类一、青霉类典型药物青霉素G（苄西林）（最基本结构）R青霉素V（苯氧甲基西林）（一）天然－P21040年上市，作用强，但稳定性差，只能注射给药。作用弱，但稳定性好，耐酸。能口服给药。

青霉菌、黄青霉菌及其变种产生,共7种，其中G.V最好。（二）1.耐酸半合成-P212非奈西林：阿度西林：原理：引入吸电子基团，内酰胺稳定。原理：P212结构特点：侧链吸电子基团青霉素V（苯氧甲基西林）作用弱，但稳定性好，耐酸。能口服给药。一、青霉类典型药物（2）耐青霉素酶半合成-P212甲氧西林：苯唑西林：原理：空间位阻大，阻止酶与其结合。结构特点：侧链大基团较大空间位阻。一、青霉类典型药物氨苄西林羟氨苄西林（阿莫西林）羧苄西林磺苄西林（四）广谱半合成（耐酸不耐酶）结构特点：侧链引入氨基、羧基等。一、青霉类典型药物1.酸碱性2.旋光性3.β-内酰胺环的不稳定性

P211（1）在碱性或青霉素酶作用下，水解为青霉酸。（3）强酸下，水解青霉胺、青霉醛和青霉醛酸。

（2）弱酸下，水解，分子重排，生成青霉二酸青霉素V钾[α]=+215~230β-内酰胺药物一般性质——P210※降解产物，会聚合成为过敏物质！

青霉素（青霉素G、苄西林）学习要点：1.最早应用的抗生素，青霉类中结构最基本，稳定性差，第一个上市（1940年）抗生素。2.结构最简：苯甲基取代3.性质：酸碱性，手性，不稳定性。阿莫西林（羟氨苄西林）学习要点：1.据名称，认出结构2.据结构，知作用特点。

前者：耐酶耐酸，后者：耐酸广谱。3.性质：同一般青霉类。苯唑西林钠一、青霉类典型药物侧链RCO-

+母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）二、头孢菌素类内酰胺环并噻嗪环-P214第一代头孢氨苄（先锋Ⅳ）RR1H头孢羟氨苄头孢拉定（先锋VI）HH结构特征：R多为含苯环，R1多为烷基（60年代）头孢唑啉：四氮唑噻二唑二、头孢菌素类第二代RR1头孢呋辛头孢美唑头孢孟多结构特征：R为苯环或杂环，R1碱性杂环（胺基）。（70年代）二、头孢菌素类第三代RR1头孢噻肟头孢曲松头孢他啶头孢哌酮结构特征：R多为噻唑环。（70~80年代）二、头孢菌素类第四代头孢匹罗头孢吡肟结构特征：R1带正电荷杂环。（80~90年代）二、头孢菌素类各代基本区分（一般）——一代取代，似青霉素类二代右（R1）取代，有胺基三代取代，有噻唑环四代右取代，为季胺二、头孢菌素类作用特点比较-P217(抄于Ｐ217）一代二代三代四代抗阳性菌抗阴性菌最强最强渐弱渐强二、头孢菌素类各代代表药记忆打油诗！一代二代三代四代

头抱坐林拉便便忽醒梦多真可恶

他定一曲哌酮赛

碧螺春比乌龙茶香一代：头孢唑啉；拉：头孢拉定；便便：头孢氨苄；

二代：忽(与呋谐音)醒：头孢呋辛；梦多：头孢孟多；可恶：头孢克洛

三代：他定：头孢他定；曲：头孢曲松；

哌酮：头孢哌酮；赛：头孢噻肟；

四代：碧螺：头孢匹罗；比乌：头孢吡肟。

头孢类各代代表药记忆打油诗！想象意境：一个人抱着头坐在林子里拉便便，忽然梦醒，觉得真可恶（拉裤子上啦）。（睡不着啦），想着他定下了一首曲子，派他的同学去参赛，又回味起碧螺春的味道比乌龙茶还要香。头抱坐林拉便便；忽醒梦多真可恶；

他定一曲哌酮赛；碧螺春比乌龙茶香各代代表药记忆打油诗！各代代表药记忆打油诗！一代二代三代四代

头抱坐林拉便便忽醒梦多真可恶

他定一曲哌酮赛

碧螺春比乌龙茶香一代：头孢唑啉；拉：头孢拉定；便便：头孢氨苄；

二代：忽(与呋谐音)醒：头孢呋辛；梦多：头孢孟多；可恶：头孢克洛

三代：他定：头孢他定；曲：头孢曲松；

哌酮：头孢哌酮；赛：头孢噻肟；

四代：碧螺：头孢匹罗；比乌：头孢吡肟。

头孢类各代代表药记忆打油诗！头孢氨苄（1）干燥状态下较稳定。但水溶液在pH9以上则迅速被破坏（水解），加热、强酸、强碱和光均能加速其分解。

（2）在高温和高湿度的条件下易形成高聚物，从而导致过敏反应发生，故对青霉素有过敏史的患者比须进行相应的过敏反应试验。

2.稳定性（1）加含硝酸的硫酸溶液，可被氧化而呈黄色。（2）氨基酸性质：茚三酮反应、双缩脲反应。-P217.2183.分析应用性质：学习要点——1.认结构知代数：从名称着手头孢噻肟钠2.稳定性质：光照下，发生顺反异构，活性下降。学习要点——1.认结构知代数：从名称着手，有噻唑环、肟基，三代。药物名称药物结构作用特点氨曲南单环β-内酰胺类抗生素。亚胺培南碳青霉烯类抗生素。美罗培南碳青霉烯类抗生素。克拉维酸钾氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂。又称棒酸舒巴坦青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。三、非经典β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸学习要点：1.认识结构，知道结构归属2.知道作用类型3.本身有抗菌作用，但一般与β-内酰胺药物合用，如奥格门汀。OK？氧青霉烷类舒巴坦玩疯了，舒服学习要点：1.认识结构，知道结构归属2.知道作用类型3.本身有抗菌作用，但一般与β-内酰胺药物合用，如与氨苄西林合用。青霉烷砜类单环β-内酰胺类药物：氨曲南作用弱，但稳定性好，耐药。碳青霉烯类亚胺培南学习要点：1.认识结构，知道结构归属

2.知道作用类型

3.抗耐药菌性强β-内酰胺酶抑制剂（P219）体内细菌能产生β-内酰胺酶，破坏药物结构，便之失效。某些药物能抑制剂能抑制酶活性，使药物发挥其作用。药物：克拉维酸、舒巴坦复方制剂：舒他西林、阿莫西林克拉维酸钾分子内含有一个14元或16元的大内酯环，故称之。第二节大环内酯类抗生素药物十四元环：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉（红）霉素等十六元环：麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等十五元环：阿奇霉素

1.药名含红，其它：阿娇卖螺2.含红为十四元3.阿奇，奇数，十五元；其它十六元一般结构特征与性质：

大内酯环与氨基糖元以苷键结合——水解性，碱性、还原性、旋光性。第二节大环内酯类抗生素本类抗生素性质、抗菌谱、抗菌原理相类似。1.通过与细菌核蛋白体亚基结合，抑制蛋白质合成。2.广谱抗菌，但疗效不如青霉素。多用于耐青霉素感染或对青霉素过敏者。（青霉素的备胎）第二节大环内酯类抗生素红霉素

红色链丝菌产生，有A、B、C三种，其中A为抗菌主要成分。P220

1.结构：P223大环内酯类，红霉内酯+克拉定糖+去氧氨基已糖（红霉糖），以苷键相连。2.稳定性质：P223（1）味苦，极微溶于水，酯、苷，干燥时稳定。水溶液不稳定，酸下破坏，糖还原性。叔胺，碱性，与酸成盐。（2）酸下脱水，缩合等，变质3.分析应用性质：（1）与硫酸作用显色（糖性质）。（2）盐酸下与丙酮缩合红霉素

4.结构修饰：（1）成盐：增强水溶性。如乳糖酸红霉素。P220（2）成酯：增强水溶性，可无味。P220（3）结构改造——P220C9、C6上变化，得罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氟红霉素等。——作用强耐酸，可口服。罗红霉素：红霉素C9肟基。（罗肟押韵）阿奇霉素：

C9与C10间插入N。（15元环），靶向给药，作用强。（环为奇数原子，故名）克拉（红）霉素：红霉素C6上OH，甲氧基化。

结构改造——P221氟红霉素：红霉素8位加入F

第三节氨基糖苷类药物糖苷（甙）：糖结构中–OH与其它环状结构中

-OH缩合脱水产物。（醇苷）+理化通性：

1.苷，水解；

2.多羟基，游离体或成盐皆易溶于水，肠胃吸收差；

3.氨基，碱性，与酸成盐。P223副作用：耳毒性、肾毒性。－P223药物：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、××卡星、××米星耐药性：细菌产生钝化酶，使药物分子结构改变。223

第三节氨基糖苷类药物1943年美国土壤微生物学家瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。治疗各种结核病，易耐药，耳毒性强。硫酸链霉素二、稳定性：1.游离体碱性，旋光性2.水解性，各产物用于鉴别3.醛基，还原性。麦芽酚反应坂口反应N-甲基葡萄糖胺反应一、结构组成：三部分以苷键相连。P225硫酸链霉素酸性条件下，分步水解三、稳定性第一步第二步硫酸链霉素1.麦芽酚反应—链霉素特有反应。P225

链霉素碱性下水解，产物链霉糖经分子重排等变化生成麦芽酚，再与铁离子（Fe3+）结合形成紫红色配位化合物。

取本品约20mg，加水ml溶解后，加氢氧化钠试液0.3ml，水浴中加热5分钟，加硫酸铁铵溶液0.5ml，显紫红色。试验方法：四、分析应用2.坂口反应—胍基特有反应P225

链霉素碱水解生成链霉胍，链霉胍与8-羟基喹啉（或α-萘酚）作用，冷却后加次溴酸钠试液，生成橙红色化合物。试验方法：

取本品约0.5mg，加水4ml溶解后，加氢氧化钠试液2.5ml与0.1％8-羟基喹啉的乙醇溶液1ml，放冷至约15℃，加次溴酸钠试液3滴，即显橙红色。3.醛基与氧化剂变质或鉴别反应P225四、分析应用第四节四环素类抗生素一、结构与性质（一）结构药物微生物发酵：四环素、金霉素、土霉素半合成：多西环素、米诺环素、美他素四并苯（萘并萘）衍生物二、典型药物：四环素HCH3OHH土霉素（氧四环素）HCH3OHOH金霉素（氯四环素）ClCH3OHHRR2R3R4（一）天然特点：广谱，易耐药，不稳定，溶解不好，易与钙结合沉积，局部刺激，二重感染，肝毒性。P226第四节四环素类抗生素（二）半合成多西环素（脱氧土霉素）HCH3HOH米诺环素N(CH3)2HHH特点：去除C6上OH，稳定性好，作用强，耐药性小。P227RR2R3R4第四节四环素类抗生素

（一）特征基团：

-N（CH3）、-CONH2、酚羟基、酮基和烯醇基的共轭双键系统。三、结构特征与性质第四节四环素类抗生素1.酸碱两性2.稳定性质——

固体四环素稳定：如金霉素在20℃时储存3~5年效价不降低。土霉素在真空下105