《药物化学》课件-第三章 药物结构与作用的关系

《药物化学》第三章药物的结构与作用关系本章内容本质1.药物结构变，其疗效大小、作用时间等会改变。2.什么样的基团，会导致什么样的结果？影响的原因是什么？——即本章解决的问题。药物产生作用1.理化性质影响（结构非特异性药物，如中和胃酸药、高渗利尿药、全麻药等）2.与体内某些物质（受体）结合后，影响其作用；或类似体内某些物质，干扰体内正常代谢等（结构特异性药物）。结构与疗效有较大关系第一节药物产生作用的主要因素为什么药物会产生各种药效？？？？Ｐ30

受体学说：受体:本是与体内某物结合，产生相应作用物质。

排泄（多经肾脏）药物胃肠道血液吸收组织分布

代谢（多在肝脏）代谢物口服注射等受体结合结合蛋白药效大小与药物吸收、分布、代谢、排泄、与受体结合等都有关，最终取决于与受体结合大小。药物产生作用的主要因素－Ｐ30

受体结构、性质是已固定了的，只能改变药物结构或性质，使之更易与其作用。药物产生作用的主要因素－Ｐ30

本章内容本质1.药物结构变，疗效大小、作用时间等会改变。2.什么样的基团，会导致什么样的结果？影响的原因是什么？答：药物结构改变，会影响到药物在体内吸收、分布、代谢及与受体结合程度，故最终影响到疗效。药物的基本结构和结构改变基本结构：—某类药物结构中相同部分。P32局部麻醉药基本结构：同类型药物一般有共同基本结构！安定类巴比妥类吗啡类肾上腺素类药物基本结构

以“基本结构”为模板，以受体理论等为指导，通过增减基团，得新物，再通过实验筛选，可能得比原药更好的新药。磺胺类··沙星类药物基本结构R1R2R3R1R2R3

可待因CH3HCH3海洛因

CH3苯乙基吗啡HHCH2CH2丙烯吗啡HHCH2CH=CH2药物改造常见方式：一、类似基团置换吗啡二、增减基团

R1R2R3R4CH3HHClCH3OHHClHOHHClHOHClCl安定（地西泮）羟安定（替马西泮）去甲羟安定（奥沙西泮）去甲氯羟安定（劳拉西洋）药物改造常见方式：

以“基本结构”为模板，以受体理论等为指导，通过增减基团，得新物，再通过实验筛选，可能得比原药更好的新药。磺胺类··沙星类新药创新方法之一喹诺酮类药发展第一代，1962年，萘啶酸结构特征：双环基本结构，基本必须取代基。第二代，1974年，吡哌酸结构特征：第一代基础上，7位引入哌嗪基喹诺酮类药发展

第三代：XX沙星。R1R2HC2H5

诺氟沙星（氟哌酸）

CH3C2H5

培氟沙星

H△环丙沙星结构特征：二代基础上C6位引F，常称“氟喹诺酮类”喹诺酮类药发展第四代：XX沙星从1999年至今，人们又相继开发了第四代及超广谱喹诺酮类药物，和前三代相比，第四代还有个特殊的名称“呼吸道喹诺酮类药物”，这是因为其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效而得名。莫西沙星结构特征：8位甲氧或氟，5位引入氨基作用特点：抗菌谱广，作用强，抗肺炎链球菌好。司帕沙星喹诺酮类药发展

排泄（多经肾脏）药物胃肠道血液吸收组织分布

代谢（多在肝脏）代谢物口服注射等受体结合结合蛋白药效大小与药物吸收、分布、代谢、排泄、与受体结合等都有关，最终取决于与受体结合大小。药物的溶解度、分配系数、解离度对吸收、分布等影响，从而影响药效。第二节理化性质与药效关系一、水溶性、脂溶性对药效影响。药物需一定水溶性及脂溶性—P31水溶、脂溶性以“脂水分配系数P”表示－Ｐ31P=CO/CW常以lgP表示。

脂溶性大，易被吸收；但不易随血液扩散。所以，药物既要一定脂溶性，又要一定水溶性。P=C生物相C水相常以正辛醇模拟生物相，计算各药物的P值！正辛醇Ｐ38（3）水Ｐ>1，酯溶性大；<1，水溶性大。一、水溶性、脂溶性对药效影响。影响药物水溶、脂溶性大小结构因素：引入非极性基团，如烃基、苯等，脂溶性增大。引入极性大基团，如COOH、胺等，水溶性增大；（酸碱基团）Ｐ31各类药对水、脂溶性要求不同，（P31）一般P的对数值lgP=0.5~2间,有效！

——中枢神经类药物，Ｐ值要高，方可进入神经系统！局麻药构效关系：1.基本结构：2.亲脂部分：使之能够进入神经系统。3.亲水部分：便于在一定范围内扩散，一般为叔胺。影响药物水溶、脂溶性大小结构因素：二、药物解离度对药效影响（与溶解度影响相似原理）药物通过细胞膜，以分子型好，原因：1.解离型带电荷，与水成水合物，体积增大。难过脂质组成的细胞膜。2.膜上带电荷分子层，对离子型吸附或排斥。

药物解离情况与所处环境有关；改变结构，可能能改变其在相同条件下解离度。药物分子不解离，分子型；解离后，离子型。HR

H+

+

R－分子型离子型离子型解离度对药效影响：离子型：脂溶性小，不易被吸收分子型：脂溶性大，易被吸收。有机药物酸性药物，酸性下游离；碱性下解离；碱性药物，碱性下游离；酸性下解离；酸性药物在胃易吸收（胃：PH1.2左右）碱性药物在肠道吸收（肠液：PH约7~8）Ｐ32第三节结构因素对药效影响在基本结构上引入不同基团，体现在脂溶性、解离度、电负性等不同，从而影响药物的吸收、分布、代谢、结合等！二、官能团对药效的影响－Ｐ33

三、药物的电子云密度分布与药效关系Ｐ34（分子中各处带电大小）药物与受体结合，是氢键、范得华力、立体空间互补、电荷间互相吸引等而结合的。当药物与受体距离较远时，先是电荷间相互吸引为首。而电荷间互相吸引与药物、受体电子云密度分布相关。-++-电子云密度与电性关系：电子云密度高：负电荷电子去密度低：正电荷密度正常下：电子与核正负对消了，即无电性。-++-

药物与受体两者极性刚好能互补，则结合牢，作用强。引入各种极性基团，能改变电子云分布。三、药物的电子云密度分布与药效关系Ｐ34

镇痛药构效关系与受体三点结合学说：1.环平面，与受体平面结合，环上有羟基，作用↑2.叔胺碱性基团与受体酸性基团结合3.哌啶环椅式立体结构，陷入受体相应穴中，结合牢。（美沙酮、内啡肽可扭曲成该形）三、药物的电子云密度分布与药效关系Ｐ34

机体蛋白质等电点多在7以下，在体内多以负离子形式存在，与外界正离子引力强。

—对于碱性物或其盐类，微量即有强烈药理（或毒性）作用；而酸性药物，需用量较大，而毒性较低。三、药物的电子云密度分布与药效关系Ｐ34

四、药物立体结构与药效关系药物与受体结合，是氢键、范得华力、立体空间互补、静电互引力等而结合的。其中立体空间互补对结合影响大。药物与受体空间互补性越大，作用越强。Ｐ34

药效构象：某药物分子存在多种结构形状，某种形状能与受体结合产生作用，该形状称“药效构象”。Ｐ35（二）光学异构（旋光异构）

药物右、左旋光在药效上可能表现为活性相近、活性强弱不同、活性相反、不同类型活性。P13~一般而言，R1R2R3R4互不相同，该C称之。含手性C药物，多数具有旋光性，有左旋（一）与右旋（+）之分。（二）光学异构（旋光异构）

药物右、左旋光在药效上可能表现为活性相近、活性强弱不同、活性相反、不同类型活性。解释：表现在结合程度不同上，或能结合不同受体，故作用大小不同或作用类型不同。Ｐ35三点能结合，作用强；只有二点结合，作用弱。（一）几何异构(顺反异构）顺反结构对药效影响，解释同光学异构。四、药物立体结构与药效关系两点结合，作用强一点结合，作用弱（三）构象异构P35构象异构：单键旋转而发生的动态立体异构现象。（方向可能不确定性，有多种构型，能与不同受体结合，作用不同，可能表现为激动或拮抗）出现机率最高之构象称“优势构象”Ｐ35五、键合特性和药效关系个性，并非通性）概述：药物与药物或药物与受体以不同化学键形式（键合）“粘”在一起，粘合情况不同，相应性质可能反生变化，从而影响药效。不同形式：分子间引力、氢键、静电引力等相应性质：溶解度、稳定性、结合力度等（二）氢键：与H结合形成的化学键P36

药物与溶剂形成氢键，增加水溶性；药物相互间或分子内形成H键，脂溶性增加。如受体与药物形成H键，作用增强。（三）电荷转移复合物：P36（丰、乏分子结合物）电荷转移复合物形成，增加药物稳定性及溶解度，利于与受体结合。（一）共价键：结合牢，药效久五、键合特性和药效关系个性，并非通性）（四）疏水键亲脂基团与受体形成的键，增加脂溶性。五、键合特性和药效关系个性，并非通性）（五）金属离子配合物特定金属离子通过螯合与受体结合而起作用。金属螯合剂可作重金属中毒时解毒剂。P37五、键合特性和药效关系个性，并非通性）

部分药物在体内与蛋白质结合，失去活性。如果结合是可逆的，则慢慢释放出药物（长效）。补充：药物与蛋白结合的影响药物+蛋白药物+蛋白

排泄（多经肾脏）药物胃肠道血液吸收组织分布

代谢（多在肝脏）代谢物口服注射等受体结合结合蛋白药效大小与药物吸收、分布、代谢、排泄、与受体结合等都有关，最终取决于与受体结合大小。药物的溶解度、分配系数、解离度对吸收、分布等影响，从而影响药效。补充：药物与蛋白结合的影响本章练习一、单选：1、药物的解离度与生物活性的关系是：

A.增加解离度，离子浓度上升，活性增强。

B.增加解离度，离子浓度下降，活性增强

C.增加解离度，不利吸收,活性下降.D.增加解离度，有利吸收,活性增强.E.适度的解离度,有最大活性.2、药物亲脂性与生物活性的关系是：

A。增强亲脂性，有利吸收，活性增强

B。降低亲脂性，不利吸收，活性下降

C。适度亲脂性，有最佳活性

D。增强亲脂性，作用时间延长

E。降低亲脂性，作用时间延长3、可使药物亲脂性增加的基团是

A。氨基B。羟基C。烃基D。羧基E。磺酸基4、可使药物亲水性增加的基团是

A。苯B。羟基C。酯基D。烃E。卤素5、药物与受体结合时的构象称为

A。优势构象B最低能量构象C药效构象

D最高能量构象E反式构象6、下列中哪个是显效最快的药物？

A戊巴比妥（未解离率80%）

B苯巴比妥酸（未解离率0.022%）

C海索比妥（未解离率90%）

D苯巴比妥（未解离率50%）

E异戊巴比妥（未解离率75%）7、下列对脂水分配系数叙述哪项正确

A以pKa表示B药物脂水分配系数越大，活性越高

C药物脂水分配系数越大，活性越低

D脂水分配系数在一定范围内，药效是好，各药不定

E脂水分配系数对药效无影响8、下列关于在药物分子中引入烃基的叙述，哪项不正确

A可改变药物的分配系数B可改变药物的解离度

C可影响分子间的电荷分布D可影响药物的溶解度

E可增加位阻效应9、以下哪项不属立体异构对药效的影响

A几何异构B对映异构C构象异构

D结构异构E官能团间距离10、下列叙述不正确的是

A药物分子中有双键时，有对映异构体

B药物分子中有手性C时，有对映异构体

C对映异构体之间生物活性常有显著差别

D药物分子构象变化对基活性有重要影响

E官能团空间距离对药效有重要影响B型题11~14题选项

A结构特异性药物B结构非特异性药物

ClgPD药效构象EpH11、评价药物亲脂性12、药效主要受药物理化性影响

13、化学结构改变直接影响其药效

14、药物与受体相互作用时，与受体互补的药物构象18~20选项

A卤素B羟基C烃基D酰基E酯18、易与生物大分子形成氢键19、强吸电子基团，影响电荷分布和脂溶性20、可改变分子的解离度、分配系数、增加位阻X型题（不定项）21