《药理学》课件-第45章 抗病毒药和抗真菌药

第四十五章

抗病毒药和抗真菌药第一节抗病毒药第二节抗真菌药重点难点熟悉了解掌握常用抗病毒药和抗真菌药的分类和药理作用机制。常用抗病毒药和抗真菌药的代表性药物的临床应用和不良反应。其他抗病毒药和抗真菌药的特点和概况。抗病毒药第一节导入案例患者李某，男，30岁。主诉：发现HBsAg阳性三年，食欲差、乏力20天。查体：无肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，肝脾无肿大，无移动性浊音。实验室检查：HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+），HCVAb（-）。B超提示：慢性肝病，否认外伤手术史，否认输血史，无肝病家族史。讨论：请分析该患者可采用哪种药物治疗？使用该药物前后应告知患者哪些注意事项？病毒是最简单的微生物，不具备细胞结构，主要由核酸（DNA或RNA）组成的核心与蛋白质外壳（称为衣壳）构成病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒的复制，同时不损害宿主细胞的功能相关链接：病毒病毒相关链接：病毒人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）病毒DNA病毒RNA病毒"virus"一词源于拉丁文，原指一种动物来源的毒素。病毒能增殖、遗传和演化，因而具有生命最基本的特征，但至今对它还没有公认的定义。主要包括疱疹病毒科，如带状疱疹病毒、乳头多瘤空泡病毒；痘病毒科，如天花病毒、牛痘病毒；嗜肝DNA病毒科，如乙型肝炎病毒等。SARS病毒、新型冠状病毒；如埃博拉病毒；艾滋病毒8病毒形态

奥密克戎毒株特点表现为突变点巨多，大量突变意味着可能会降低人体疫苗免疫功能，比德尔塔病毒更具传染性。从发布的刺突蛋白对比图，可以发现突变位置至少有32个。相关链接：COVID-19病毒奥密克戎病毒1.来源

看法一：HIV来源于西非的大猩猩，可能是1930年前后，非洲土著人为了获取食物而捕杀黑猩猩等动物时传染上的看法二：20世纪50年代在非洲进行脊灰疫苗研制时传播给人类相关链接：HIV病毒的来源与发现2.发现西非扎伊尔首都的一家医院1959年的血样中检出HIV。1981年美国报道了首例艾滋病患者。1983年法国巴斯德研究所分离到淋巴结肿大相关病毒(LAT)1984年美国Gallo等亦从艾滋病人中分离到相似的病毒，称为人类嗜T细胞病毒III型(HTLV-III)。1986年国际病毒分类委员会将其统一命名为HIV。相关链接：HIV病毒的来源与发现增殖周期包括5个阶段：吸附穿入脱壳复制与合成装配与释放

吸附

HIV主要通过gp120与宿主细胞膜表面的相应受体结合进入细胞。

病毒繁殖过程13抗病毒药物的作用机理抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节，达到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的发生和发展之目的。14抗病毒药物的作用模式图15抗病毒药物的作用机制：1、竞争细胞表面的受体:肝素、2、阻碍病毒穿入和脱壳：金刚烷胺3、阻碍病毒生物合成碘苷：影响DNA的合成，

阿糖胞苷：干扰病毒DNA聚合酶，阻碍DNA的合成

阿昔洛韦：抑制病毒DNA多聚酶的作用，阻止病毒DNA的合成。4、增强宿主抗病能力：干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配16抗病毒药物分类（按照用途分类）广谱抗病毒药：利巴韦林、干扰素抗HIV病毒药：齐多夫定、拉米夫定等抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、更昔洛韦抗流感病毒药：金刚烷胺、奥司他韦抗乙肝病毒药：干扰素、拉米夫定抗病毒药物分类（按照化学结构分类）核苷类、三环胺类、焦磷酸类、其他类

【药理作用】为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、疱疹病毒等。【临床应用】治疗流感病毒引起的呼吸道感染、疱疹病毒性角膜炎、结膜炎、口腔炎、小儿病毒性肺炎等。对甲型肝炎也有一定疗效。一、广谱抗病毒药利巴韦林（ribavirin）干扰素有α、β、γ三种，由于血源性IFNs纯度低、活性差，已基本不用，目前主要使用基因工程制得的IFNs。广谱抗病毒药，抑制病毒合成、转录、装配和释放。IFN-α是国际公认的较好的治疗慢性肝炎的抗病毒药。广谱抗病毒药干扰素人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）属逆转录病毒。

HIV-1

两型

HIV-2HIV主要侵犯辅助T淋巴细胞，使机体细胞免疫功能部分或完全丧失。具有协助体液免疫和细胞免疫的功能。二、抗HIV药抗人类免疫缺陷病毒药抗HIV药（抗艾滋病病毒药物）分类核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂抗HIV药整合酶抑制剂进入抑制剂融合抑制剂“鸡尾酒”疗法是把蛋白酶抑制剂与其他多种抗病毒药剂混合使用，在艾滋病病毒刚侵入人体时下药，每一种药物针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节，从而抑制或杀灭艾滋病毒，从而使患者的发病时间延后数年。鸡尾酒疗法又名叠氮胸苷（Azidethymidine）【性状】对光、热敏感，所以应控制贮存温度并避光保管。齐多夫定（zidovudine）（一）核苷反转录酶抑制剂（NRTIS）抗HIV药【作用与用途】与病毒DNA聚合酶结合，阻止病毒复制，抑制HIV，是治疗AIDS首选药。对HIV感染有效。可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。常与拉米夫定或去羟肌苷合用。治疗无效者可改用去羟肌苷。【不良反应】骨髓抑制(贫血)、口腔溃疡、过敏。肝肾功能不全禁用。抗HIV药扎西他宾（zalcitabine，ddC）拉米夫定（lamivodine，3TC）去羟肌苷（didanosine，DDI）阿巴卡韦（abacavir，ABC）抗HIV药地拉韦定甲磺酸盐是美国FDA于1997年批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂,与其它抗逆转录病毒药物联合应用,即“鸡尾酒疗法”治疗艾滋病的第三种或第四种药物,已批准的适应症为应用于治疗由I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的感染。地拉韦定（delavirdine）依法韦恩茨（efavirenz）奈韦拉平（nevirapine）依法韦恩茨是1998年9月FDA批准在美国上市的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，是治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的特效药，商品名为SUSTIVA。

抗HIV药（二）非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIS）

●利托那韦（ritonavir）

●奈非那韦（nelfinavir）

●沙奎那韦（saquinavir）

●英地那韦（indinavir）

●安普那韦（amprenavir）蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。抗HIV药（三）蛋白酶抑制剂（NNRTIS）

●拉替拉韦（raltegravir）拉替拉韦是第一个被FDA批准可应用于临床的整合酶抑制剂，通过抑制病毒DNA共价结合到宿主基因组而发挥抗病毒作用。（五）进入抑制剂（entryinhibitor）●马拉维诺（maraviroc）（六）融合酶抑制剂（fusioninhibitors）●恩夫韦肽（enfuvirtide）通过阻止病毒与T细胞等免疫细胞的接触融合，干扰HIV-1进入T细胞，防止艾滋病患者的免疫系统遭受病毒破坏来发生作用，因此又称为融合抑制剂抗HIV药（四）整合酶抑制剂（Intergraseinhibitor）【性状】白色结晶性粉末，微溶于水，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，其钠盐可做成注射剂。【体内过程】口服吸收差，生物利用度为15%～30%，血浆t1/2约3h。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜。药物部分经肝代谢，主要以原型自肾排出。三、抗疱疹病毒药阿昔洛韦（aciclovir）【抗菌谱】又名无环鸟苷，是广谱高效的抗DNA病毒药。抗疱疹病毒作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍。对乙型肝炎病毒也有一定作用。对RNA病毒无效。对正常细胞几乎无影响。【临床应用】是第一个上市的开环类核苷类抗病毒药物。是广谱抗病毒药，是抗疱疹病毒的首选药。【不良反应】少，偶有肾功能损害。阿昔洛韦三、抗疱疹病毒药同类药物有:伐昔洛韦（valacyclovir）更昔洛韦（ganciclovir）昔多弗韦（cidofovir）泛昔洛韦（famciclovir）喷昔洛韦（penciclovir）三、抗疱疹病毒药

【药理作用】为抗DNA病毒药。对疱疹病毒与水痘带状疱疹病毒均有作用。

【临床应用】治疗单纯疱疹型病毒(HSV)脑炎、角膜炎、新生儿单纯疱疹，艾滋病患者合并带状疱疹等。【不良反应】恶心、呕吐、厌食、腹泻等消化道反应，偶见骨髓抑制、白细胞减少等。阿糖腺苷（vidarabine,Ara-A）三、抗疱疹病毒药【药理作用】又名疱疹净。抑制DNA病毒，对RNA病毒无效。【临床应用】局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疱疹性角膜炎疗效很差，对疱疹性角膜虹膜炎无效。【不良反应】痛、痒，结膜炎和水肿等。碘苷（idoxuridine）三、抗疱疹病毒药【药理作用】能特异性地抑制甲型流感病毒。【临床应用】口服吸收好，可通过血脑屏障。是预防和早期治疗甲型流感病毒所致呼吸道感染。【不良反应】厌食、恶心、头痛、眩晕、失眠、共济失调金刚烷胺（amantadine）四、抗流感病毒目前治疗H1N1流感的药物-达菲奥司他韦（Oseltamivir）其化学名称为（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－环己烯－1－羧酸乙酯它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)【药理作用】能特异性地抑制HBVDNA多聚酶。【临床应用】适应于HBeAg和HBVDNA阳性患者，尤其对拉米夫定耐药患者。【不良反应】头痛、乏力、食欲下降、口苦、恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、血白细胞及血小板减少、尿镜检RBC异常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。阿德福韦（adefovir）五、抗肝炎病毒药分子生物学研究的迅速突破：可能确定病毒复制的专一酶；带来生物技术的进展基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物

安全、有选择性和比较廉价的抗病毒药物

抗病毒药物发展的展望抗真菌药第二节患者，女，20岁。因“头晕、乏力1年，发热伴流脓血性涕、头痛2月余”入院。患者1年前无诱因出现头晕、乏力、黑朦、皮肤青斑，血常规检查诊断为重型再生障碍性贫血，先后给予泼尼松、环孢素、司坦唑醇、氨肽素、红细胞生成素等治疗无效。2个月前患者出现发热，体温最高达40C，伴流脓血性涕及头痛，先后应用亚胺培南、万古霉素，但患者高热仍持续，体温高峰同前，故来院诊治。检查:鼻实CT显示骨壁破坏累及鼻腔和多个鼻实，血培养及痰培养均有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，对万古霉素敏感。病理切片可见鼻实黏膜组织中有大量10~20um宽的不规则直角分支的菌丝侵入。诊断:毛霉菌性侵袭性全鼻窦炎。治疗:经鼻内镜下鼻窦开窗引流术及两性霉素B鼻窦内灌洗1个月后痊愈。问题:1.泼尼松、环孢素等药物为什么对本例患者无疗效?2.本例患者的治疗上还可选择哪些抗真菌药物?导入案例真菌分类：(导致人类发病)

共12万种，与人类疾病有关的有270种。根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在——人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位概述真菌感染状况

北京某医院总结2002年12月至2022年11月20年院内获得性真菌感染共149例，发现深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势，前10年共46例，而近5年发现了75例各种深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。北京院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属(15.78%)、假单胞菌属(13.15%)、肠球菌(11.84%)、革兰阴性杆菌(46.03%)、革兰阳性球菌(23.68%)；院内感染总的死亡率为14.29%。文献显示：近年来，欧洲教学医院有7％病人死于曲霉菌感染,而白色念珠菌已成为院内感染的常见原因,特殊疾病群体真菌的感染率更高,如同种异体造血干细胞移植受体的真菌感染率达15％,肺移植者达20％,AIDS病人的卡氏肺囊肿肺炎感染率达60％、食道白色念珠菌感染率达20％,非洲AIDS病人隐球菌脑膜炎感染率为30％。

、真菌感染特点：两高两低一快

高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率—40%（55%-70%）

低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断

低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来

真菌感染病情进展迅速__变化快深部真菌感染发病率上升的原因广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加。肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。导管插管介入治疗HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约85—90%有念珠菌感染。近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。侵袭性念珠菌感染的危险因素使用3种抗生素广谱抗生素使用4d

入住ICU4d

机械通气>48小时

APACHE*II评分>10

腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死*APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.真菌感染的分类：

1.表浅部感染:各种皮肤癣菌，用灰黄霉素等表浅部抗真菌药和克霉唑等外用抗真菌药治疗；2.深部感染:由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，用两性霉素B等深部抗真菌药治疗。各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素B酮康唑氟康唑浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎

按照作用部位抗生素类：灰黄霉素、两性霉素B、制霉菌素咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑三唑类：伊曲康唑、氟康唑丙烯胺类：特比萘芬嘧啶类：氟胞嘧啶抗真菌药物的分类（化学结构）:概述（一）两性霉素B（amphotericinB）一、抗生素类抗真菌药1.药理作用及机制几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质（如氨基酸、甘氨酸等）和电解质（特别是钾离子）外渗，导致真菌生长停止或死亡。2.药代动力学口服生物利用度仅5%，肌内注射难吸收。主要在肝脏代谢，代谢产物中约5％的原型药缓慢由尿中排出。3.临床应用静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染。4.不良反应两性霉素B不良反应较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。（二）灰黄霉素（grifulvin）为非多烯类抗生素，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指（趾）甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。此外，作为鸟嘌呤的类似物，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌细胞DNA合成。主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指（趾）甲癣疗效较差。二、唑类抗真菌药可分成咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles）。咪唑类包括酮康唑、