第二章 中枢神经系统药物课件

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs第二章中枢神经系统药物12中枢神经系统药物分类镇静催眠药抗癫痫药物抗精神病药抗忧郁药物镇痛药物中枢兴奋药中枢神经系统药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用第二章中枢神经系统药物12第一节镇静催眠药

Ｓedative-hypnotics

催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药：使服用者处于安静或思睡状态。无明显区别，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量麻醉、抗惊厥作用。第二章中枢神经系统药物12一、催眠镇静与剂量的关系小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制死亡麻醉自杀苯巴比妥的用法第二章中枢神经系统药物12二、镇静催眠药分类按化学结构分为三类：巴比妥类苯二氮卓类其它类无共同结构特征第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物1265421311224535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione化学命名Amobarbital1.巴比妥类典型药异戊巴比妥典型药添加氢嘧啶药物结构的系统命名顺序排列：“立体构型+取代基+基本骨架+官能团”离子化合物和中性配位化合物的名称总放在最后。第二章中枢神经系统药物12在环系上为了提供结构特征而添加的氢添加氢的定义-不是结构位置上的氢-由定位号和H，加上圆括号-紧接在结构特征定位号的后面添加氢有三种形式取代基引入形成的加氢官能团引入形成的加氢键饱和形成的加氢第二章中枢神经系统药物12取代基引入形成的加氢由取代基的引入而产生的额外氢称为加氢，用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：米力农系统命名中的1，6-dihydro-，中文译为1，6-二氢。1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-3，4′-二吡啶-5-甲腈1，6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-3，4′-bipyridin-5-carbonitrile米力农化学结构与命名在选择5位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在6位引入，使1、6位加二氢，书写为：1，6-二氢-6-氧代米力农定义加氢原则：1623454′加氢第二章中枢神经系统药物12官能团引入形成的加氢由官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢，用官能团的位次加括号，括号内用此氢所在的位次后跟斜体大写H表示，如：氨力农系统命名中的6（1H）-酮。氨力农化学结构与命名5-氨基-3，4′-二吡啶-6（1H）-酮5-Amino-3，4′-bipyridin-6(1H)-one氨力农定义加氢原则：羰基作为官能团在6位引入，使1位加氢，书写为：6（1H）-酮加氢第二章中枢神经系统药物12键饱和形成的加氢基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系统命名中的1，4-dihydro-，中文译为1，4-二氢。硝苯地平化学结构与命名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester6242351硝苯地平定义加氢原则：基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在1，4位各加一个氢，书写为：1，4-二氢吡啶。加氢第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物12

典型反应法是采用丙二酸二乙酯合成异戊巴比妥的合成方法关环123α丙二酸二乙酯催化α催化缩合第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物12内酰亚胺醇

内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体，呈弱酸性内酰胺第二章中枢神经系统药物12内酰亚胺醇苯巴比妥钠第二章中枢神经系统药物12异戊巴比妥H+异戊巴比妥第二章中枢神经系统药物12H+22-异戊基丁酰脲异戊巴比妥钠与水接触分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性第二章中枢神经系统药物12注射剂使用注意：

为避免注射剂水解失效-不能预先配制，进行加热灭菌-须制成粉针剂，临用时溶解第二章中枢神经系统药物12

与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫蓝色络合物（与金属离子铜、汞、银）理化性质-鉴别反应紫蓝色络合物解离2个吡啶络合硫酸铜巴比妥类含硫则显绿色水溶液第二章中枢神经系统药物12

与硝酸汞作用产生白色胶状沉淀，溶于过量试剂和氨中白色胶状沉淀溶解第二章中枢神经系统药物12

与硝酸银作用产生白色二银盐沉淀白色二银盐沉淀溶液络合碳酸钠溶液中单银盐沉淀单银盐沉淀巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。第二章中枢神经系统药物12酸性水解性鉴别反应第二章中枢神经系统药物125肝脏葡萄糖醛酸硫酸酯结合物551235-（3-羟基-3-甲基丁基）5-乙基巴比妥易溶于水，可从肾脏消除氧化4因为异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具叔碳原子，叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基，在体内氧化也有这个倾向。第二章中枢神经系统药物12其它巴比妥类镇静催眠药根据药效作用时间长短分4类短时超短时中时长时1234523451第二章中枢神经系统药物12甲基取代起效快硫取代起效快若R、R1为氢则无活性应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代R、R1的总碳数为4-8最好异戊巴比妥硫喷妥钠解离常数脂水分配系数体内代谢过程巴比妥类药物的构效关系＞99%以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。R1为直链烃或芳烃：长效；支链烃或不饱和烃：短效第二章中枢神经系统药物12

在生理PH7.4的条件下药物在体内解离常数

解离度影响进入脑内药物的量

影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢①解离度与药效关系由解离常数整理第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物12巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障

-进入脑内的药量极微

-无镇静催眠作用第二章中枢神经系统药物12药物应有合适解离度

分子态易于吸收及进入中枢发挥作用

-苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91%-海索巴比妥的作用比苯巴比妥快苯巴比妥海索巴比妥第二章中枢神经系统药物12②脂水分配系数化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后脂溶性和水溶性的相对大小P=C0/CW非水相常用正辛醇第二章中枢神经系统药物12药物作用与脂水分配系数关系一定的脂水分配系数

-保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位

-溶于水在体液中转运

-溶于脂透过细胞膜第二章中枢神经系统药物12第二章中枢神经系统药物12苯二氮卓类镇静催眠药第二章中枢神经系统药物12Diazepam化学命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-Chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one典型药2.苯二氮卓类典型药地西泮3标氢（定位氢或指示氢）第二章中枢神经系统药物12标氢的定义环系中最大限度导入非累积双键后所留下的“额外氢”称为标氢，用此氢所在位次后加斜体大写H表示，如：1H、2H、3H。1231H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯标氢书写：如：-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置，也可指示主要功能基。第二章中枢神经系统药物12有标氢的药物结构药物结构基本骨架标氢-2H-地西泮地西泮2H-1，4-苯并二氮卓引入官能团第二章中枢神经系统药物12无标氢的药物结构药物结构基本骨架标氢无标氢苯巴比妥嘧啶135246苯巴比妥135引入官能团153第二章中枢神经系统药物12苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核

氯氮卓是第一个用于临床的本类药物又称利眠灵苯二氮卓类结构特点在母核上：1号位有甲基、7号位有氯、5号位有苯环内酰胺亚胺第二章中枢神经系统药物12氧和脒结构—不是活性的必要部分结构简化氯氮卓地西泮氯氮卓结构简化第二章中枢神经系统药物12较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药地西泮作用特点第二章中枢神经系统药物12地西泮Diazepam地西泮N+３５２５２５3-苯-5-氯嗯呢12-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮盐酸乌洛托品硫酸二甲酯N上甲基化还原氯乙酰氯酰化环化第二章中枢神经系统药物12理化性质-水解性12345678945氨基乙酸钠２２２55

酰胺

亚胺2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮水解水解水解水解第二章中枢神经系统药物12可逆性水解在胃酸作用下，4、5位间开环，进入碱性肠道，又闭环。在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。如：-NO2或三唑环等。12457临床用于安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，治疗神经官能症。第二章中枢神经系统药物12肝脏代谢奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物N-1去甲基C-3羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外

药物代谢体外３３地西泮活性第二章中枢神经系统药物12Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光性右旋体的作用>左旋体

D-奥沙西泮L-奥沙西泮第二章中枢神经系统药物124，5双键被饱和或并入四氢噁唑环，增加镇静和抗抑郁作用七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子基团活性增强，如氟以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用时间引入吸电子基团活性增强如：硝基构效关系第二章中枢神经系统药物12Triazolam

1，2位并强吸电子基团（三唑环）增加了1，2位稳定性

水解反应几乎都在4，5位上进行

结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，减少了七元环水解，增加了药物生理活性。3.三唑仑典型药1245７三唑仑催眠作用较强，为氟西泮30-40倍，硝西泮10倍第二章中枢神经系统药物12

第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药

为新结构类型催眠药，欧美国家主要镇静催眠药N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐4.唑吡坦典型药２４１２ａ１２化学命名Zolpidembcdef第二章中枢神经系统药物12稠杂环命名规则先确定基本环与附加环，命名时附加环在前，基本环在后。将基本环与附加环分别编号，基本环以a、b、c…标示边的位次，附加环以1、2、3…标示原子的位次，编号时都尽可能使稠合边和原子位次最小。稠合时附加环的原子编号顺序若与基本环的a、b、c…各边顺序不同方向时，将附加环的原子编号顺序倒置。两者都放在括号内，数字在前，字母在后。第二章中枢神经系统药物12

稠杂环体系的编号从稠环的右上方一环的非骈原子开始，沿环按顺时针方向依次编号，依O、S、NH、N的顺序，尽可能使杂原子的编号最低。共用碳原子（角原子）的编号为前边原子所在的位次后分别加下标a、b、c…表示之，但共用杂原子予于编号。若有标氢，则以最小位次标出。第二章中枢神经系统药物12杂环优于芳环；大环优于小环；环大小相同时杂原子数多者优先；环大小、杂原子数相同时，按N、O