抗慢性充血性心力衰竭药

抗慢性充血性心力衰竭药三峡大学医学院药理陈超第一节概述01慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，简称心衰，是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。临床上以组织血液灌流不足及肺循环和/或体循环淤血为主要特征的一种综合征。02功能变化：CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量均增加，同时收缩功能和舒张功能发生障碍。收缩功能障碍：表现为心肌收缩性下降，伴有收缩成分减少；心肌细胞对能量的利用发生障碍。收缩功能障碍可用正性肌力药，如地高辛等治疗，以改善收缩功能。一、CHF时心肌的功能和结构变化舒张功能障碍：主要是心室充盈异常，心室舒张受限、顺应性减低，左心室舒张末期容积（LVEDV）增高，易使肺循环淤血，引起呼吸困难甚至肺水肿，此即“舒张性心力衰竭”。舒张功能障碍可用-受体阻断药、ACEI、及钙拮抗药如氨氯地平等，他们能抑制心肌肥厚，提高心室顺应性而改善舒张功能。血流动力学参数的变化：CHF时血流动力学参数都有改变，如心输出量（CO）、射血分数（ejectionfraction,EF）、心脏指数（CI）均降低。同时左心室舒张末压（LVEDP）、右房压（RAP）和右室舒张末压（RVEDP）升高，且与病情严重程度相关。结构变化心肌细胞的变化：CHF时，心肌C发生凋亡和坏死，致心肌C数量减少及丧失。此外，心肌C能量生成发生障碍，而加剧心肌C的丧失。心肌C外基质（ECM）的变化：ECM由胶原、纤维蛋白等所组成。CHF时，ECM各成分增多、堆积、胶原量增加，心肌组织纤维化，引起功能障碍。此外，血管紧张素II（AngII）、NE、内皮素（ET）等也有促进作用。心肌肥厚与心室重构：心肌在长期超负荷后，在神经体液因素及其他促生长物质影响下，可出现肥厚、心室重构。此时心脏重量增加，伴有心室形态结构的改变和功能减退，常称此过程为重构（构形重建remodeling）。交感神经系统激活：肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：见图。二、CHF时神经内分泌变化：精氨酸加压素（AVP）分泌增加：精氨酸加压素能促使外周血管收缩，其分泌增加可能参与了CHF晚期的发病过程。内皮素(endothelin,ET)：在CHF患者体内含量增多，ET具有强烈血管收缩及正性肌力作用，加之明显的促生长作用而引起心室重构肥厚。肿瘤坏死因子（TNF-）增多：TNF-是一种促进免疫与炎症反应的细胞因子，高浓度可引起发烧、恶液质及左室功能不良，还有负性肌力作用。CHF者血中TNF-浓度上升，能使心衰恶化。01心房钠尿肽（ANP）：有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻、重度患者血中含量增多，有利。但难以发挥作用。02PGI2：也是重要的内源性血管扩张物质，CHF患者血中浓度增高，能减轻前后负荷，改善心泵血功能，有利。内皮细胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：能明显扩张血管，抗细胞生长，逆转心肌和血管壁重构。CHF时，体内释出NO减少。CHF时心肌细胞ß1-受体的密度下降：01CHF患者心肌细胞的ß1-受体由占心肌肾上腺素受体的70~80%降为50%，即ß1-受体的下调，这是受体长期与较高浓度NA相接触的结果，也是使心肌免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。02传统的CHF药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化，如提高心排出量和心脏指数，降低左心室舒张末压等。现代治疗CHF的目标还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善预后。治疗CHF药物的分类肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素I转化酶抑制药（ACE抑制药）：卡托普利、依那普利等。血管紧张素II（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等；醛固酮拮抗药：螺内酯。利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米等；-受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等。强心苷类药：地高辛等。治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。其他治疗CHF的药物：非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。钙拮抗药：氨氯地平等。第二节血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药临床研究证实，ACE抑制药不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。基础研究也证明，ACE抑制药能逆转左室肥厚，防止心室的重构（ventricularremodeling)等。血管紧张素I转化酶抑制药本类药物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。[治疗CHF的作用机理]01抑制AngI转化酶的活性：参见图24-2；02对血流动力学的影响：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈压和室壁肌张力，增加心排出量，改善心功能。*与其他血管扩张药不同的是久用仍有效。03抑制心肌及血管的肥厚、增生：CHF是一种超负荷的心肌病，早、中期出现心肌重构肥厚，表现为肌细胞肥大，胞内收缩成分增多等，是代偿、适应阶段，功能上仍属正常。晚期是一进行性恶化过程，肌细胞继续肥大以至凋亡。成纤维细胞增殖，胶原增多，心脏出现纤维化，血管壁细胞增殖。同时伴有左心室形态结构的改变和心脏机械效能的减退而加剧心脏收缩及舒张功能障碍。由此可见心肌及血管的重构肥厚是CHF发病中的主要危险因子。用不影响血压的小量ACE抑制药已能有效的阻止或逆转心室重构肥厚，提高心肌及血管的顺应性。[逆转重构肥厚的机制]ACE抑制药逆转心室重构肥厚的机制与AngII的促生长作用及重构中原癌基因的参与有关。AngII可能通过多条通路发挥作用而引起心脏和血管的重构肥厚:AngII的致肥厚作用：AngII升高血压的剂量就能引起心肌肥厚，增加细胞内DNA和RNA的含量及代谢转换，增加胞内蛋白质合成而导致心肌肥厚。这是原发的直接作用。AngII促肥厚的主要信号转导：AngII与G蛋白（Gq）偶联受体AT1结合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌质网释放Ca2+，后者使PKC由胞浆移至胞膜时被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促进细胞生长。AngII也经酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核内转录因子被激活而调节及促进细胞生长、增生；AngII还能激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，终使RNA多聚酶II磷酸化而得以调节细胞周期中重要的基因而促进细胞生长。AngII与原癌基因：01心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它们参与细胞生长、分化、增生与调控，也调节细胞内信号转导。02实验发现，在部分结扎腹主动脉造成心肌肥厚的大鼠模型中，确见心肌细胞中原癌基因c-myc、c-fos转录增加，3小时达最高峰，随后心肌出现重构肥厚。结扎两周后心室重量约增加40%，细胞体积也增加。因此，心肌超负荷时原癌基因的激活是心室肥厚构型重建的始动因子。实验还发现，在心肌细胞培养液中加入AngII，能快速诱导c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表达。以上实验结果提示，AngII通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。01AngIAngII03诱导05心室肥厚构型重建02captoprilACE04原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表达ACE抑制药（卡托普利）减少AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚，因而对CHF的治疗能取得较好的效果。90年代前后几个大规模随机双盲的临床研究证明，ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改善生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。01故现已广泛用于CHF的治疗，常与地高辛、利尿药合用，作为治疗CHF的基础药物。02[临床应用][举例]卡托普利的SAVE试验（1992），即存活与心室扩大试验：2231例心肌梗死3-16天后射血分数≤40%、无症状的左室功能不良者，分卡托普利组（1115例）和对照组（1116例）。结果卡托普利组病死228例（20%），对照组死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利组死于心血管病者降低21%，严重心衰发生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危险性低25%。证明卡托普利治疗CHF及心肌梗死后心衰均有良好疗效，能降低发病率与病死率。血管紧张素II受体（AT1）拮抗药沙坦类药物如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan)。本类药物直接阻断AngII与其受体结合，因而发挥拮抗作用。它们不仅对ACE途径产生的AngII有拮抗作用，而且对非ACE途径（如食糜酶）产生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构。本类药物抗CHF的作用与ACE抑制药相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本类药物不影响缓激肽途径。氯沙坦(losartan)01[治疗CHF的临床研究]02对氯沙坦进行的ELITE临床试验是一种前瞻性、随机、多中心、双盲试验，比较氯沙坦与卡托普利对722例65岁以上CHF患者的效果，患者属NYHAII级以上，射血分数＜40%，观察肾功能不良的发生率及各种原因引起的总死亡率和住院率。03结果发现两药对肾功能的影响无明显差异。但氯沙坦组总病死率和住院率为9.4%，卡托普利组为13.2%，前者较后者低32%；各种原因引起的病死率，氯沙坦组比卡托普利组低约46%，因心衰而引起的住院率两者大约相等。结论称氯沙坦对老年心衰患者的疗效较ACE抑制药为优，降低病死率明显，且不良反应较少。抗醛固酮药——螺内酯醛固酮除了保钠排钾外，还刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，后者被认为是醛固酮致心肌纤维化及心血管重构的重要原因。另外，它还可阻止心肌摄取NE，使之游离于血浆而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，并导致心肌肥厚、血管损害、内皮细胞功能不全，最终导致心肌间质纤维化而影响心功能。CHF时血中醛固酮浓度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明显的促生长作用，特别是促进成纤维细胞增生，引起心房、心室、大血管的重构和纤维化，增加猝死的可能性和心衰时心律失常的发生，从而加速心衰的恶化。螺内酯为醛固酮的拮抗药，理应对CHF有治疗作用。临床研究证明，在标准治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化的发生，改善血流动力学和临床症状，效果相加。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngII水平和醛固酮的作用，即能进一步减少标准治疗的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳，是CHF药物治疗的又一进步。第三节利尿药[药理作用与用途]利尿药能促进钠、水排泄，减少体液量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引起的肺水肿和外周水肿。01对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者02宜iv大剂量呋噻米，连续iv的效果优于间歇给药；留钾利尿药与其他利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增强利尿效果、防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化；严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。第四节受体阻断药传统观念认为，受体阻断药具有负性肌力作用而禁用于CHF的治疗。自认识到CHF发病过程中交感神经活性增高及其促进CHF恶化的不良影响后，才注意到受体阻断药在CHF治疗中的意义。1975年F.Waagstein首次报道有效以后，经大规模临床试验证明，这类药物确能缓解症状、降低病死率，且不良反应少。从此，在CHF的治疗史上发生了重大变化。现在-受体阻断药已成为CHF的标准治疗药之一。常用于治疗CHF的-受体阻断药有5-6种，现以美托洛尔(metoprolol)、卡维洛尔(carvedilol)为代表介绍如下：[治疗CHF的临床研究]美托洛尔治疗CHF的临床研究：MDC试验证明，美托洛尔能明显改善射血分数、运动耐力和生活质量。在MDC试验基础上，又进行了MERIT-HF试验，纳入Ⅱ~Ⅳ级患者3991例，对照组2001例，美托洛尔组1990例，结果美托洛尔降低病死率34%。卡维洛尔治疗CHF的临床研究：主要有MOCHA及PRECISE试验，未证明卡维洛尔能降低病死率，却见增加射血分数，减少临床恶化，提示卡维洛尔对CHF仍然具有重要而有效的治疗作用。上述二药的临床试验证明-受体阻断药治疗CHF是有效的。长期应用能显著改善左室功能和结构，增加心脏射血分数，改善心肌能量或降低心肌氧耗。[治疗CHF的机制]-受体阻断药（1）通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用；（2）通过上调心肌的-受体，恢复-受体-腺苷酸环化酶（AC）系统的信号转导能力，改善-受体对儿茶酚胺的敏感性；（3）通过抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷；（4）还可减慢心率，减少心肌耗氧量，从而改善心肌缺血和心室舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。[临床应用]以纽约心脏病协会（NYHA）心功能分类II~III级CHF者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。根据现有资料分析，能耐受-受体阻断药者占80%，对一小部分患者无效，甚至引起严重不良反应如低血压、心动过缓、传导阻滞、诱发或加重CHF。01[注意事项]应用-受体阻断药治疗CHF时应注意下列情况：02观察时间较长：一般心功能改善的平均显效时间为3个月，即显效慢；03治疗应从小剂量开始，逐渐增加至使患者能耐受又不引起CHF的剂量，如开始剂量偏大可导致CHF的加重；如应用-受体阻断药时撤除原有的治疗措施，或这些措施力度不够，均可导致-受体阻断药的治疗失败。此外，还要正确选择病种，对扩张型心肌病CHF的疗效最好。02应合并使用其他抗CHF药：临床研究表明，CHF时应合并应用利尿药、ACE抑制药和地高辛，以此作为基础治疗措施。01总之，用-受体阻断药治疗CHF尚需不断总结经验。对严重心动过缓、左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。第五节强心苷类强心甙（cardiacglycosides)是一类有强心作用的甙类化合物，它能选择性地作用于心肌。临床上用于治疗CHF及某些心律失常。[来源及化学]来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）、毒K等。01020304地高辛（digoxin）正性肌力作用（positiveinotropicaction)：即加强心肌收缩性，这是选择性对心肌细胞的作用。这一作用是剂量依赖性的，对心房和心室，对正常心和衰竭心都有效。[药理作用]正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷。从心动周期中左心室压力与容积的关系看，也能证实这一作用。心衰时压力容积环明显右移上移。给予地高辛后压力容积环左移下移。（参见图23-2）对心输出量的影响：强心甙对正常人和CHF患者的心脏都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。对心肌氧耗量的影响力率室壁张力总耗O2量正常人CHF强心甙对神经-内分泌的作用：01强心甙直接抑制交感神经活性，也有反射性交感神经活性降低的因素参与。地高辛的迷走神经效应是减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。02中毒量强心苷则增强交感神经的活性，包括激活交感神经中枢及外周作用。03对电生理特性的影响：比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同。（参见表23-1）插入表23-1对心电图的影响：01早期引起T波变化，波形压低甚至倒置，S—T段降低呈鱼钩状；P—R间期延长反映房室传导减慢。Q—T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P—P间期延长反映窦性频率减慢。02强心甙中毒时会引起各种心律失常，心电图也会出现相应的变化。03对肾：强心、利尿；抑制肾小管细胞Na+—K+—ATP酶，减少肾小管Na+的再吸收。对血管：强心甙能使外周阻力升高，动脉血压升高，是直接收缩血管平滑肌所致。5.对其他系统的作用：对神经系统：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵妄甚至惊厥等。[正性肌力作用机制]强心甙的作用机制是抑制了心肌细胞膜上的Na+—K+—ATP酶，使兴奋时心肌细胞内的Ca+增多。现认为Na+—K+—ATP酶就是强心甙的受体，它是一个二聚体，由和ß亚单位组成。亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外，分子量112KD。ß亚单位为一糖蛋白，分子量约25KD，可能与亚单位的稳定性有关。[体内过程]地高辛代谢转化不多，主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌EubacteriumLentum的存在，红霉素、四环素等抗生素抑制肠道细菌的生长，将减少二氢地高辛的生成，提高地高辛的血药浓度而增强其疗效。地高辛的t1/2为36小时。[临床应用]CHF：理论上讲凡CHF的患者都可用地高辛，其中伴有房颤者是地高辛的最佳适应症。对肺源性心脏病疗效差；对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。心房纤颤：地高辛抑制房室结传导，防止心房过多的冲动下传心室，使心室率减慢，从而保护心室。01心房扑动：地高辛缩短心房ERP，首先使心房扑动转变为心房纤颤，再发挥治疗心房纤颤的作用。022、某些心律失常血药浓度，地高辛3.0ng/ml、洋地黄毒甙45ng/ml以上可确诊为强心甙中毒；（3）注意诱发因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等；（4）警惕中毒的先兆症状。救治：停药，静脉滴注钾盐（补K+），K+可阻止强心苷与膜Na+-K+-ATP酶结合，而阻止中毒的发展；（2）苯妥英钠，与强心苷争夺Na+-K+-ATP酶；（3）利多卡因，解救室性心动过速及心室纤颤；（4）对危机生命的极严重中毒者iv.地高辛抗体Fab片段，每80mgFab能拮抗1mg地高辛。[用法]目前倾向于小剂量化。一般采用无负荷量（no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率。地高辛每日0.25mg（0.25~0.375mg），6~7日达到稳定的有效血药浓度（稳态浓度）。即按照半衰期给药，每经过一个半衰期给一次药，每次给予恒定的量，经过4~5个半衰期，血药浓度就达到稳态浓度。下面给大家算一算：我们假定有一个药物它的T1/2是24小时，我们每次给1g的量：1g1.51.751.8751.93750.50.750.8750.93750.96875[药物评价]1997年洋地黄研究组的结论称，地高辛能改善症状和心功能，增强运动耐量，提高生活质量，降低总住院率及心衰恶化的住院率，但地高辛并不降低总死亡率，这反应了地高辛的治疗地位。目前认为地高辛等强心苷类的治疗适应症确已较前为少。但对有症状的收缩功能障碍者，轻度CHF窦律患者，仍是可选用的药物之一。第六节其他治疗CHF的血管扩张药01本类