ANCA相关性小血管炎-4

ANCA相关性小血管炎概念

系统性血管炎（SystemicVasculitis）是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。血管炎的分类模拟图血管炎的分类树状图最近的变化WG---GPA：Granulomatosiswithpolyangiitis（肉芽肿性血管炎）CSS---EGPA：EosinophilicGPA（嗜酸性肉芽肿性多血管炎）

病因与发病机制

大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应感染因子直接介导的血管损伤或功能变化肿瘤细胞介导的血管损伤抗中性粒细胞胞浆抗体介导的血管损伤抗内皮细胞抗体介导的血管损伤病理性细胞免疫反应和肉芽肿所致的血管损伤病理性免疫复合物沉积于血管壁临床表现一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、间歇性跛行皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多发外周神经炎临床表现呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺浸润病变肾脏：高血压、蛋白尿、血尿、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、肝酶升高、消化道出血、胰腺炎网状青斑红斑丘疹溃疡溃疡溃疡坏死斑疹瘀点和瘀斑溃疡结节红斑血管炎的特殊表现

动脉瘤大动脉炎（TakayasuArteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎结节性多动脉炎白塞氏病血管炎的特殊表现

咯血大动脉炎（TakayasuArteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表现

心梗大动脉炎（TakayasuArteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表现

肺毛细血管炎和肺间质纤维化韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎血Cr及BUN升高血沉增快贫血、WBC升高、血小板减少CRP增高低补体血症ANCA阳性高r-球蛋白抗内皮细胞抗体阳性

辅助检查病理血管炎可以累及体内任何血管，根据浸润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎淋巴细胞肉芽肿性动脉炎巨细胞血管炎坏死性血管炎这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。

上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉，CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊诊断诊断如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高肺部多变阴影或固定阴影/空洞多发性单神经炎或多神经炎不明原因发热缺血性或淤血性症状和体征紫癜性皮疹或网状青斑结节性坏死性皮疹无脉或血压升高ANCA阳性抗内皮细胞抗体阳性血管炎的表现SKLEN临床表现S-皮肤（skin）

K-肾脏（kidneys）L-肺（lungs）E-耳鼻喉（ears,nose,andthroat）N-神经（nerve）如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断

血管炎的诊断标准只是分类标准根据临床表现、实验室检查、病理活检及影像学资料综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。诊断ANCA相关的疾病韦格纳肉芽肿（WG-GPA）显微镜下多血管炎（MPA）Churg-Strauss综合征（CSS-EGPA）局限性肾脏血管炎(RenalLimitedVasculitis)炎性肠病、全身免疫性疾病和感染

药物诱导的ANCA相关性血管炎

疾病特点疾病构成与纬度相关北欧：GPA南欧：MPA亚洲—中国与日本：MPAMPAvs.GPAGPA肾脏慢性病变的程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45疾病特点老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4GPA：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素我国以抗MPO抗体为主受累系统表现全身发热、体重减轻、乏力肌肉骨骼肌痛、关节痛皮肤高出皮肤的紫癜，荨麻疹肾脏蛋白尿、血尿、肾功能不全坏死性肾小球肾炎呼吸道呼吸困难，咳嗽，咯血肺部浸润，ILD，肺出血神经系统周围神经病变（单神经炎）ANCA—相关血管炎的临床特征肺受累表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿肾脏受累血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行Wegener’sGranulomatosis

30s-40s为高峰年龄,任何年龄都可上呼吸道肉芽肿（鼻窦炎,鼻衄，耳炎

）下呼吸道症状（咯血）可累及眼,鼻和其他器官

34%患者可出现中枢和外周神经病变肾损害：肾小球肾炎、急性肾衰单纯激素治疗不能阻止病情进展

75%的患者对CTX有效Wegener’sGranulomatosis韦格纳（Wegener）肉芽肿

Churg-StraussSyndrome过敏性肉芽肿性血管炎中年发病,平均年龄44岁嗜酸性粒细胞增多（>10%）神经病变（手套和袜套样，单/多发）肺（哮喘,咯血,浸润）血管炎通常发生在哮喘的头3年60%-70%的患者p-ANCA阳性Churg-StraussSyndromeMicroscopicPolyangitis(MPA)50岁发病,男性略占优势累及小动脉,小静脉和毛细血管特征性表现为皮肤-肺-肾综合征最常见的皮疹为可触及的紫癜ANCA阳性率为80%60%为p-ANCA，40%为c-ANCAMicroscopicPolyangiitisAlveolarhemorrhageinmicroscopicpolyangiitis特征WGMPACSSANCA阳性率80~90%70%50%ANCA抗原PR3>>MPOMPO>PR3MPO>PR3肉芽肿病变有无有ENT+++—++眼眼眶假性肿瘤巩膜炎、色素膜炎少见少见肺结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血肾脏结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎心脏少见少见心衰周围神经10%58%78%嗜酸性细胞↑轻度无显著ANCA相关性血管炎临床特征AAV的发病机制细胞因子的作用（IL-1,TNF-a）抗内皮细胞抗体（AECA）细胞间粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）T细胞、B细胞的作用诱导中性粒细胞凋亡增加环境（SiO2）及药物（PTU）因素ANCA致病机理

主要抗原：蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）其他抗原：乳铁蛋白（LF）、组织蛋白酶G（CG）、人细胞弹力蛋白酶（HLE）、抗杀菌/通透性增高蛋白（BPI）、溶菌酶、防御素、天青杀素等

发病机制ANCA

中性WBC

释放Ag血管内皮C

炎症ANCA的检测及应用检测方法：间接免疫荧光法（IIF）——筛选试验酶联免疫吸附法（ELISA）——确证试验其他：固相放免、免疫印记、免疫沉淀、斑点杂交、流式细胞术等C-ANCAC-ANCA胞浆弥漫性分布均匀的颗粒样染色，并在核叶之间有重染者称之为胞浆型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭头处为淋巴细胞P-ANCAP-ANCA中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，表现为粒细胞核周的阳性荧光染色者称为P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。ANCA的IIF分型及意义

pANCA（核周型）

cANCA（胞浆型）

a

ANCA（非典型型）靶抗原相关疾病髓过氧化酶（MPO）LZM、LF、CG、HELChurg-Strass综合征显微镜下多血管炎局限性肾脏血管炎炎性肠病、SLE蛋白酶3（PR3）Wegener肉芽肿BPI，其他？囊性纤维化RA？感染性疾病ANCA阳性的临床意义

ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义50%~90%的ANCA相关血管炎患者ANCA阳性

ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表明需要持续治疗ANCA阴性临床稳定期患者，ANCA再次阳性是疾病活动的危险因素ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一，ANCA滴度上升的患者中，6个月内复发率

达39%组织病理学是大多数诊断的金标准ANCA在AAVs中的阳性率免疫荧光检测阳性结果作用有限活动性、未经治疗的WG10％～20％ANCA阴性

局限性WG30％以上ANCA阴性MPA20％～30％ANCA阴性CSS40％～50％ANCA阴性ANCA滴度上升的阳性预测值IIF法57%，ELISA为71%血管炎病情活动情况的评估伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）Olsen等制定的血管炎活动指数（VAI）Kallenberg等制定的韦格纳肉芽肿的疾病活动评分标准伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）(4周内)1.系统性表现无不适关节痛/关节炎发热（＜38.5）发热（＞38.5）过去一月内体重下降（1~2Kg）体重下降（＞2Kg）2.皮肤表现无梗死紫癜其他皮肤血管炎溃疡坏疽多发肢端坏疽3.粘膜/眼无口腔溃疡生殖器溃疡结膜葡萄膜炎视网膜渗出视网膜出血4.耳鼻喉无流涕/鼻塞鼻窦炎鼻衄结痂外耳道渗出中耳炎新近耳聋声嘶/喉炎声门以下受累3（最高总分）01111236（最高总分）02222466（最高总分）01124666（最高总分）02244446268.肾脏无高血压（收缩压＞90mmHg)蛋白尿（＞+或＞0.2g/24h)血尿（＞+或10RBC/Hp）肌酐125~249μmol/L250~499μmol/L＞500μmol/L肌酐上升＞10%9.神经系统无器质性意识模糊/痴呆癫痫发作（非高血压所致）脑血管意外脊髓损伤周围神经病变多发运动单神经根炎5.胸部无呼吸困难/喘息肺部结节或纤维化胸腔积液/胸膜炎炎性渗出咯血/肺出血大咯血6.心血管无杂音新近出现的心跳漏搏主动脉关闭不全心包炎新近心肌梗死慢性心衰/心肌病7.腹部无腹痛血性腹泻胆囊穿孔肠梗死胰腺炎6（最高总分）02244666（最高总分）02444669（最高总分）03699912（最高总分）044881012129（最高总分）0399969说明：①9大系统评分有最高限，超过单项最高分以最高总分计，各单项总评分最高63分。②15分以上为活动，25分以上为高危治疗诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用治疗CTX＋GC为标准治疗方案强的松：1mg/kg/d，4-6W，病情控制后，可较迅速减量，6个月可减至10-15mg/d，以10mg/d维持12-18月。CTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)

静脉：0.5-1.0g/m×6或者2周/次×6一线治疗方案能诱导70％-85％患者病情缓解，1年存活率增加至70％-99％重症患者（肺出血、小动脉和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体性肾小球肾炎）甲基强的松龙冲击治疗：1.0g/d×3-5天后改口服CTX用法同前。治疗治疗联合CTX缓解率从55%提高到85%，复发率减少三倍多数口服CTX的患者（70-80%）3个月完全缓解，16%3-6个月完全缓解开始需要透析的患者，通常在3个月内肾功能可恢复依赖透析者3个月后可停用CTX，肾外器官受累者除外CTX静脉冲击和每日口服的方案，缓解率和复发率相似治疗年龄（岁）Scr(μmol/L)<300300-500<6015mg/kg/次12.5mg/kg/次60-7012.5mg/kg/次10mg/kg/次>7010mg/kg/次7.5mg/kg/次CTX：按年龄、肾功能减量，透析患者减半量其他免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX）5-25mg/w霉酚酸酯（MMF）1.5g/d来氟米特（LEF）20mg/d静脉免疫球蛋白治疗AAV

Martinez对22例AAV，